Novartis Onkologi

Ruxolitinib: En ny målrettet behandlingsmulighet for pasienter med polycytemia vera

Nyhet   •   aug 05, 2015 12:51 CEST

Polycytemia vera er en malign klonal stamcellesykdom som drives av en overaktiv JAK-STAT signalvei. Ruxolitinib har effekt uavhengig av mutasjon og er et viktig tilskudd for PV pasienter som er resistente eller intolerante til hydroksyurea, både for å normalisere blodverdier, samt redusere plagsomme symptomer.

Fagartikkelen er publisert i Indremedisineren 15. juni, 2015.

Polycytemia vera (PV), essensiell trombocytose (ET), myelofibrose (MF) er klassifisert som myeloproliferative neoplasier (MPN) [1]. De er alle maligne, klonale stamcellesykdommer med en rekke overlappende kliniske trekk. Generelt for alle tre, men især for ET og PV, er økt risiko for arterielle og venøse tromboser, som er den dominerende årsak til morbiditet for denne sykdomsgruppen [2]. PV er karakterisert ved forhøyede nivåer av røde blodceller, ofte i kombinasjon med høye verdier av hvite blodceller og plater [3]. Omtrent alle PV pasienter har mutasjon i Janus-kinase (JAK) som gir en overproliferasjon av blodceller [4]. Ruxolitinib (RUX) er en JAK1 og JAK2 inhibitor, som har effekt uavhengig JAK-mutasjon [5], reduserer overproduksjon av blodceller, gir kontroll over hematokrit, samt reduksjon av miltvolum og sykdomsrelaterte symptomer [6-8].

Ny forståelse av MPN
Normale hematopoietiske celler aktiveres ved at for eksempel erytropoietin bindes til reseptor. Dette gir en konformasjonsendring, fosforylering, aktivering av STAT og påfølgende celleproduksjon [9]. Hos MPN-pasienter er denne JAK-STAT signaleringen overaktiv. Oppdagelsen av mutasjoner i genet for JAK2 var det avgjørende gjennombruddet og ble banebrytende i forhold til forståelsen av kliniske trekk for MPN [10] - det gav forhåpninger om målrettet behandling. Da kun 65 % av pasienter med MF er JAK-muterte [4] var det fortsatt usikkerhet for hvorfor denne signalveien var overaktiv hos JAK-negative MPN-pasienter. Med funnet av mutasjonen i calreticulin (CALR) falt en stor brikke på plass [11], og man har nå flere mutasjoner som kan bidra til å forenkle diagnostikken av MPN-pasienter. CALR er relativt sjelden hos PV pasienter [12].

PV er blodkreft
PV er den mest vanlige formen av MPN [13]. Det er viktig å nevne at selv om PV anses for å være lite aggressiv, er PV klassifisert som blodkreft [14,15]. Den uregulerte økning i antallet blodceller, med høy hemoglobin, leukocytose og trombocytose medfører økt frekvens av trombotiske hendelser. Sykdommen utvikles gradvis gjennom ulike faser, hvor sykdommen kan utvikle seg til MF samt transformere til akutt myelogen leukemi [16]. I tillegg til å føre til en uhemmet deling av blodceller, fører også denne overaktive signalveien til en voldsom økning av inflammatoriske cytokiner som kan forklare symptomer som kløe, smerter, utmattelse og nattesvette. Dette er symptomer som RUX har vist å ha god effekt på [8].

Den uregulerte økning i antallet blodceller, med høy hemoglobin, leukocytose og trombocytose medfører økt frekvens av trombotiske hendelser. Sykdommen utvikles gradvis gjennom ulike faser, hvor sykdommen kan utvikle seg til MF samt transformasjon til akutt myelogen leukemip. I tillegg til å føre til en uhemmet celledeling av blodceller, fører også denne overaktive signalveien til en voldsom økning av inflammatoriske cytokiner som kan forklare symptomer som kløe, smerter, utmattelse og nattesvette. Dette er symptomer som RUX har vist å ha god effekt på.

Et klart medisinsk behov
Generell konsensus innen behandling av PV er å unngå kardiovaskulære komplikasjoner samtidig som man ønsker å unngå å øke risikoen for hematologisk transformasjon. Griesshammer, Gieslinger og Mesa presenterte nylig en algoritme for behandling av PV, se figur 1 [17]. PV pasienter antas å ha en median overlevelse på 14.1 år, hvor pasienter som defineres som høyrisiko har en betydelig redusert median overlevelse [16]. Mange pasienter responderer godt på tradisjonell behandling, blodtapping og hydroksyurea (HU), men det er behov for alternativer for pasienter som ikke tolererer eller som utvikler resistens mot standardbehandling. Dette er tydelig illustrert ved at HU-resistente pasienter har en median overlevelse på 1.2 år [18]. I tillegg er det mange pasienter som har god kontroll på blodverdier, men som opplever at symptomene forringer deres livskvalitet. Pasientdagboken MPN-10 vil være et nyttig verktøy for å kartlegge symptombyrden, samt bedre kommunikasjon mellom lege og pasient. Symptomdagboken ble nylig godkjent av Legemiddelverket og er tilgjengelig på hematologisk avdeling på sykehus, eller på Blodkreftforeningen.no [19] for nedlasting.

Et viktig mål ved behandling av PV er å holde hematokrit nivå under 45 % da studier har vist at dette fører til færre kardiovaskulære dødsfall og alvorlige trombotiske hendelser [20]. HU er ofte brukt som cytoreduserende behandling for PV pasienter hvor blodtapping ikke er tilstrekkelig [4]. Den raske utviklingen av målrettet behandling gjorde at European Leukemia Net (ELN) og International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment utviklet standardiserte kriterier for behandlingsrespons, samt utarbeidet et forslag for definisjon av HU resistens og intoleranse, Tabell 1 [17,18].

Enkelte studier med begrenset observasjonstid (< 10 år) viser at HU ikke øker risiko for leukemisk transformasjon, mens 15-20 års oppfølgning har vist en akkumulert risiko for leukemisk transformasjon på opp til 24 % [21]. I Norge tar man hensyn til den potensielle leukomogene effekten av HU [22], noe som gjør at man har begrenset med alternativer for pasienter under 60 år.

RUX behandling for PV pasienter
RUX er en peroral og selektiv JAK1 og JAK2 inhibitor som hemmer kinaser som medierer signaleringen av en rekke cytokiner og vekstfaktorer, viktige for hematopoiese og immunfunksjon [23]. RUX er godkjent som 1. linje behandling av symptomatisk MFog nylig også for PV pasienter som er resistente eller intolerante for HU, og tilgjengelig på individuell refusjon [23]. For MF har RUX blitt sammenlignet med placebo og beste tilgjengelige behandling, demonstrert overbevisende effekt for sykdomsrelaterte symptomer, splenomegali og forbedret overlevelse [6,7]. For PV pasienter viser resultater fra en fase 2 studie at RUX var godt tolerert og oppnådde en rask og varig klinisk respons [24]. I henhold til responskriterier fra ELN oppnådde 97 % av pasientene god respons etter 24 uker med behandling. RUX forbedret symptomer som kløe, nattesvette og skjelettsmerter allerede 4 uker etter behandlingsstart. Med tanke på virknings-mekanismen til RUX var det ikke overraskende at anemi og trombocytopeni (primært grad 1) var de mest vanlige bivirkningene. En nylig publisert fase 3 studie sammenligner effekt og bivirkninger av RUX og beste tilgjengelig behandling (BAT) hos pasienter med PV, som er resistente eller intolerante til HU etter modifiserte ELN kriterier [8]. Primært endepunkt, var sammen-satt av andel pasienter som oppnådde både kontroll av hematokrit kontroll og mer enn 35 % reduksjon i miltvolum etter 32 uker. 21 % mot 1 % i henholdsvis RUX og BAT armen oppnådde primært endepunkt (P<0.0001). RUX gav også betydelige forbedringer på symptomer, vurdert fra pasientbasert spørreskjema.

Disse studiene gir informasjon om effekt og nytteverdi av RUX. RUX har effekt uavhengig av mutasjon og er et viktig tilskudd for PV pasienter som er resistente eller intolerante til HU, både for å normalisere blodverdier, samt å redusere plagsomme MPN-relaterte symptomer.


Referanser
1.Vardiman JW, Thiele J, Arber DA et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009

2.Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2013;88:507-516

3.Spivak JL. Polycythemia vera: myths, mechanisms, and management. Blood 2002;100:4272-4290

4.Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol 2011;29:573-82

5.Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA,et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. Engl J Med. 2010 Sep 16; 363(12):1117-27

6.Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Eng J Med. 2012;366(9):799-807

7.Harrison C, Kiladjian J-J, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798

8.Vannucchi AM, Kiladjian J-J, Griesshammer M, et al. Ruxoltinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426-435

9.Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol 2008;19:385-93

10.Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005;365:1054-61

11.Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013 19;369(25):2379-90

12.Broséus J, Park JH, Carillo S et al. Presence of calreticulin mutations in JAK2-negative polycythemia vera. Blood. 2014 Dec 18;124(26):3964-6

13.Landgren O, Goldin LR, Kristinsson SY et al. Increased risks of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden. Helgadottir EA, Samuelsson J, Björkholm M.Blood 2008;112(6):2199–204

14.Vardiman JW, Brunning RD Harris NL. Chronic myeloproliferative diseases: introduction. I: Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al, red. WHO classification of tumours: tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARCPress, 2001: 17–9.

15.http://nhi.no/pasienthandboka/sykdommer/blod/polycytemia-vera-1084.html (26.05.2015)

16.Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27:1874-1881

17.Griesshammer M, Gisslinger H, and Mesa R. Current and future treatment options for polycythemia vera. Ann Hematol. 2015; 94(6): 901–910]

18.Alvarez-Larrán A, Pereira A, Cervantes F et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1363-9

19.http://www.blodkreftforeningen.no/symptomdagboken-er-her/ (26.05.2015)

20.Marchioli R, Finazzi G, Specchia G Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013 Jan 3;368(1):22-33

21.Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C et al. Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3907-13

22.https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-diagnostikk-behandling-og-oppfolging-av-maligne-blodsykdommer (26.05. 2015)

23.JAKAVI SPC 11.03.2015

24.Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 Inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer. 2014 Feb 15;120(4):513-20


Tabell 1. Definisjon på resistens eller intoleranse av HU i PV pasiente[17,18]

Etter 3 måneder med ≥ 2g/dag med HU oppstår en av følgende eller Ved laveste dose av HU som kreves for å oppnå en komplett eller delvis respons x, oppstår en av følgende eller Ved enhver dose av HU
Behov for blodtapping for å holde hematokrit < 45% Nøytrofile granulocytter < 1.0 x 10 9/L  Leggsår, eller andre uakseptable HU-relaterte ikke-hematologiske toksisiteter
Ukontrollert myeloproliferasjon (f. eks platetall > 400 x 10 9/L og hvite blodceller > 10 x 109/L) Platetall < 100 x 10 9/L
Utilstrekkelig effekt på massiv splenomegali ved > 50 % ved palpering eller symptomer relatert til splenomegali Hemoglobin < 100 g/L

Milt > 10 cm fra ribbeinsavgrensning

xKomplett respons ble definert som hematokrit < 45 % uten blodtapping, platetall ≤ 400 × 109/L, hvite blodcelletall ≤ 10 × 109/L, og ingen sykdomsrelaterte symptomer. Delvis respons ble definert som hematokrit < 45 % uten blodtapping eller respons i ≥ 3 andre kriterier

NO1505340686