Gäckande cancer-relaterat protein fångat i flykten

Forskare har för första gången fångat hur proteinet MYC, som spelar en central roll i cancer, binder till ett nyckelprotein och styr viktiga funktioner i cellen. Studien, som publiceras i Nature Structural and Molecular Biology, är gjord i samarbete mellan forskare vid Linköpings universitet och Princess Margaret Cancer Center i Toronto, Kanada. På sikt kan den nya kunskapen bidra till möjligheter att utveckla cancerläkemedel som stör MYC:s funktion i tumörceller.

Proteinet MYC reglerar många viktiga funktioner i friska celler. Men MYC är ofta kraftigt överaktiverat i aggressiva tumörer, där det fungerar ungefär som en gaspedal som fastnat. Mekanismerna för hur MYC utövar sina funktioner i celler är till stor del outforskat. Forskarna bakom den aktuella studien ville därför ta reda på hur transkriptionsfaktorn MYC interagerar med ett annat protein, TBP (eng. TATA-binding protein). TBP fungerar som en startknapp för uttrycket av en stor mängd gener i celler.

Men MYC är ett gäckande protein för forskare inom strukturbiologi. Det är nämligen ett så kallat oordnat protein, som ständigt skiftar mellan olika strukturer på ett mycket dynamiskt sätt. MYC kan binda till mer än 300 olika proteiner i cellen. Nyckeln till att MYC lyckas interagera med så många andra proteiner på kort tid ligger troligtvis i att MYC är så anpassningsbart och har förmågan att blixtsnabbt ändra struktur.

Runt 70 procent av proteinerna som är inblandade i cancer hör liksom MYC till gruppen av oordnade proteiner. Om det vore möjligt att störa dessa proteiners funktioner i tumörceller, skulle det kunna utgöra grunden för nya behandlingar av cancer. Men först måste vi förstå i detalj hur de fungerar. En av utmaningarna för forskarna är att de måste hitta förhållanden där MYC är tillräckligt stilla för att de ska kunna titta på proteinets struktur på atomnivå. Nu har forskarna lyckats fånga en ögonblicksbild av när MYC är bundet till TBP och kunnat studerat proteinerna med metoder som kristallografi och kärnmagnetisk resonans (NMR).

– Vi hade aningar om att det kunde finnas ett bindningsställe på ovansidan av det sadelformade TBP-proteinet. Men med kristallografi hittade vi först ett annat bindningsställe på ”sadelns” undersida, vilket var helt oväntat, säger Maria Sunnerhagen, professor vid Institutionen för fysik, kemi och biologi (IFM) vid Linköpings universitet, som har lett studien.

Nästa steg var att ta reda på om strukturen som de hittat är relevant för proteinets biologiska funktion. Forskarna skapade mutationer i MYC, så att olika detaljer i bindningsställena togs bort. Sedan undersökte de hur proteinets funktion och cellens tillväxt och överlevnad påverkades.

– Vi visar att båda bindningsställena är funktionellt viktiga för MYC:s aktivitet, och påverkar celltillväxten på olika sätt. När vi bröt interaktionen mellan MYC och TBP hämmades cellernas överlevnad markant, säger Maria Sunnerhagen.

Det bindningsställe som visade sig ha störst biologisk funktion är så rörligt att forskarna inte kunnat avbilda det med upplösning på atomnivå ännu. De kombinerade därför data från olika metoder och gjorde avancerade beräkningar i superdatorer för att modellera möjliga interaktioner mellan de båda proteinerna. Med hjälp av AI ringade de in vilken struktur som stämmer bäst med observerade data. På så sätt identifierade de ännu ett bindningsställe som inte varit känt tidigare. Forskarna tror att MYC hjälper till med att öka genuttryck genom att underlätta processen när TBP placeras på rätt ställe vid DNA.

Studien är gjord i samarbete mellan forskare vid Linköpings universitet och Princess Margaret Cancer Center i Toronto, Kanada. Den har finansierats med stöd av bland annat Vetenskapsrådet, Carl Trygger stiftelsen, Barncancerfonden, Cancerfonden, Canadian Institutes of Health Research och Stiftelsen för internationalisering av högre forskning och utbildning (STINT).

Artikeln: “Multiple direct interactions of TBP with the MYC oncoprotein”, Yong Wei, Diana Resetca, Zhe Li, Isak Johansson-Åkhe, Alexandra Ahlner, Sara Helander, Amelie Wallenhammar, Vivian Morad, Brian Raught, Björn Wallner, Tetsuro Kokubo, Yufeng Tong, Linda Z. Penn och Maria Sunnerhagen, (2019), Nature Structural and Molecular Biology, publicerad online 4 november 2019, doi:10.1038/s41594-019-0321-z

För mer information, kontakta gärna:

Maria Sunnerhagen, professor, maria.sunnerhagen@liu.se, 013-28 66 82