Skip to main content

CETP-hämmaren anacetrapib; uppfyllde primära mål för säkerhet och effekt i en fas III-studie med patienter med kranskärlssjukdom

Pressmeddelande   •   Nov 18, 2010 07:45 CET

Resultat från fas III studien DEFINE (Determining the EFficacy and Tolerability of CETP INhibition with AnacEtrapib) visar att läkemedelssubstansen anacetrapid uppnådde primära mål beträffande effekt och säkerhet. Över 1 600 patienter med kranskärlssjukdom (CHD) eller hög risk för CHD deltog i den 18 månader långa studien. Patienterna behandlades redan med statiner och uppfyllde det fastställda LDL-C målvärdet, enligt riktlinjer. Data från DEFINE presenterades igår på AHA (American Heart Association), och publicerades samtidigt i nätupplagan av New England Journal of Medicine.

I studien med 1 623 patienter med kranskärlssjukdom (CHD) eller hög risk för CHD skiljde sig anacetrapib inte signifikant från placebo med avseende på de primära säkerhetsmått som studerades. Det förelåg inga signifikanta skillnader mellan den behandlingsgrupp som fick anacetrapib och den som fick placebo när det gällde genomsnittlig blodtrycksförändring, och inga signifikanta skillnader sågs heller för halterna av serumelektrolyter och aldosteron. Under den 76 veckor långa behandlingsfasen uppträdde de fördefinierade hjärtkärlhändelserna (definierad som hjärtkärldöd, hjärtinfarkt, instabil angina eller stroke) hos 16 patienter som behandlades med anacetrapib 2,0 procent jämfört med hos 21 placebobehandlade patienter 2,6 procent, p=0,40. Vid 24 veckor gav anacetrapib en 40-procentig sänkning av LDL-C, från 2,1 till 1,2 mmol/ml jämfört med från 2,1 till 2,0 mmol/ml för placebo, p<0,001 och en ökning av HDL-C med 138 procent från 1,0 till 2,6 mmol/ml jämfört med från 1,0 till 1,2 mm/ml för placebo, p<0,001 hos patienter som redan behandlades med en statin och uppfyllde det rekommenderade LDL-C-målet enligt riktlinjer.

– Det finns behov av nya lipidmodifierande behandlingar och att nya stora hjärtkärlstudier påbörjas. Därför är det betydelsefullt att denna studie visar att CETP-hämmaren anacetrapib inte har signifikant mer biverkningar än placebo och speciellt inte är förknippat med blodtrycksförhöjning eller störningar i elektrolytbalansen,vilket talar för att vi kommer att se en fortsatt att utveckling av denna substans, säger Mats Eriksson, överläkare och docent, Endokrinkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge.

– De här resultaten är lovande och kommer att ligga till grund för vårt beslut om fortsatt utveckling av anacetrapib. Vi ser fram emot att fortsätta studera anacetrapib i en stor klinisk studie avseende hjärtkärlhändelser, säger Michael Mendelsohn, M.D., senior vice vd och franchisechef för hjärtkärlområdet vid Merck Research Laboratories.

– Det finns också intressanta fynd i studien som visar lovande resultat gällande kranskärlsintervention, i form av att revaskularisering av kranskärl genomfördes hos signifikant färre som behandlades med anacetrapid, 8 patienter jämfört mot 28 patienter i placebogruppen, trots en ganska kort studietid, säger Mats Eriksson.

Om säkerhet och effekt gällande anacetrapib
1623 patienter med CHD eller hög risk för CHD deltog i den 18 månader långa DEFINE-prövningen. Patienterna behandlades redan med statiner och uppfyllde det fastställda LDL- C-målet enligt riktlinjer. Studien var designad för att bedöma den lipidmodifierande effekten samt säkerheten och tolerabiliteten för anacetrapib 100 mg dagligen som tillägg till pågående statinbehandling, med eller utan andra lipidmodifierande läkemedel.

Det fanns inga signifikanta skillnader mellan anacetrapib- och placebobehandlade patienter när det gällde medelvärdet av förändringen från baslinjen av systoliskt (0,2 mmHg, p=0,83) eller diastoliskt (0,0 mmHg, p=0,96) blodtryck och inte heller när det gällde den procentandel av patienterna som rapporterades ha förhöjt blodtryck. Antalet patienter med kliniskt betydelsefulla förändringar av serumelektrolyterna (natrium, kalium, klorid och bikarbonat) skiljde sig inte signifikant mellan de patienter som fick anacetrapib och de som fick placebo under den 76 veckor långa behandlingsperioden (p-värdet låg mellan 0,25 och 0,99). Inte heller förelåg någon skillnad i genomsnittlig förändring från baslinjevärdet av aldosteronhalterna mellan de båda grupperna under 76 veckor (20,4 pg/ml respektive 18,4 pg/ml). Dessutom förekom inga fall av rabdomyolys (en svår muskelskada som i sällsynta fall uppträder i samband med behandling med lipidsänkande läkemedel), vare sig i anacetrapib- eller i placebogruppen. Ett fall av förhöjda halter av leverenzymer förekom (två på varandra följande värden som översteg eller motsvarade tre gånger den övre gränsen för det normala värdet) hos patienter som behandlades med anacetrapib jämfört med åtta fall hos patienter som fick placebo.

En tidigare CETP-hämmare, torcetrapib, visade sig orsaka en ökad frekvens av dödsfall och hjärtkärlhändelser. I DEFINE-studien med anacetrapib fastställdes alla allvarliga hjärtkärlhändelser och dödsfall av alla orsaker av en extern och oberoende beslutande kommitté för vilken behandlingen var blindad. Rapporter om revaskularisering och hjärtsvikt samlades in och bedömdes men ingick inte i den fördefinierade sammansatta endpointen. I DEFINE inträffade de i förväg fastställda och definierade hjärtkärlhändelser hos 16 patienter som fick anacetrapib (2,0 procent) och hos 21 patienter som fick placebo (2,6 procent)(p=0,40). Revaskularisering av kranskärl genomfördes hos signifikant färre av de patienter som fick anacetrapib än hos dem som fick placebo (8 jämfört med 28, p<0,001) och dödsfall av alla orsaker drabbade 11 patienter som fick anacetrapib och 8 som fick placebo (p=0,5). Dessa resultat ger en grund för att gå vidare till att studera anacetrapib i en stor klinisk studie designad med avseende på att visa effekt på minskat antal hjärtkärlhändelser.

Frekvenserna av biverkningar, oönskade reaktioner och allvarliga biverkningar var jämförbara mellan anacetrapib- och placebogruppen (11,4 procent jämfört med 10,7 procent, 15,2 procent jämfört med 14,8 procent och 0,2 procent jämfört med 0,5 procent). Även frekvenserna av oönskade reaktioner/biverkningar som ledde till att behandlingen med prövningsläkemedlen avbröts var jämförbara mellan de patienter som fick anacetrapib som för dem som fick placebo (5,4 procent jämfört med 5,7 procent respektive 2,7 procent jämfört med 2,2 procent).

Vid 24 veckor gav behandling med anacetrapib en placebosubtraherad 40-procentig minskning av genomsnittsvärdet för LDL-C (från 2,1 till 1,2 mmol/ml jämfört med från 2,1 till 2,0 mmol/ml för placebo, p<0,001) och en 138-procentig ökning av genomsnittsvärdet för HDL-C (från 1,0 till 2,6 mmol/ml jämfört med från 1,0 till 1,2 mmol/ml för placebo, p<0,001). Jämfört med placebo höjde anacetrapib dessutom medelvärdet för halten av apolipoprotein (apo) A-1 (en viktig proteinkomponent i HDL-partiklarna) med 45 procent, sänkte medelvärdet för apo B (en viktig proteinkomponent i aterogena lipoproteinpartiklar, inklusive LDL) med 21 procent och sänkte medelvärdet för icke-HDL-C med 32 procent (p<0,001 för alla mått). Anacetrapib sänkte medianvärdet för Lp(a) (en LDL-liknande partikel) med 36 procent jämfört med placebo. Alla förändringar av lipidvärdena kvarstod under hela den 76 veckor långa behandlingsperioden. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de båda behandlingsgrupperna när det gällde CRP (C-reaktivt protein). Det fanns en fördefinierad regel om avbrytande av studien för patienter vars LDL-C gick ner till under 0,6 mmol/ml vilket inträffade hos 18 procent av de patienter som behandlades med anacetrapib och hos en patient i placebogruppen.

Över 1 600 patienter deltog i en 18 månader lång studie i 20 länder
DEFINE var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning för utvärdering av den lipidmodifierande effekten, säkerheten och tolerabiliteten för anacetrapib 100 mg dagligen som tillägg till pågående statinbehandling (med eller utan andra lipidmodifierande läkemedel) hos patienter med CHD eller hög risk för CHD. Sammanlagt 2 757 patienter genomgick screening vid 153 centra i 20 länder, och 1 623 patienter randomiserades till antingen anacetrapib eller placebo. Patienterna hade baslinjevärden för LDL-C på 1,3 till 2,6 mmol/ml med statinbehandling, eventuellt i kombination med annan LDL-C-sänkande behandling. HDL-C-halterna låg under 1,6 mmol/ml, och triglyceriderna på 4,5 mmol/ml eller lägre.

Det primära effektmåttet var den procentuella förändringen från baslinjevärdet för LDL-C efter 24 veckors behandling tillsammans med säkerhets- och tolerabilitetsbedömningar (dvs. biverkningar, laboratorieanalyser av säkerhetsparametrar, bland annat elektrolyt- och aldosteronhalter, och vitala tecken, bland annat blodtryck, EKG och fysisk undersökning) som gjordes under den 76 veckor långa behandlingsperioden. Sekundära effektmått var bland annat förändringen från baslinjevärdet av LDL-C vecka 76 samt av HDL-C, icke-HDL-C, apo B och apo A-1 efter 24 respektive 76 veckors behandling.

Den fördefinierade sammansatta hjärtkärl endpoint som användes för utvärdering av säkerheten bestod av hjärtkärldöd, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke och sjukhusvård för instabil angina. Alla allvarliga biverkningar i form av hjärtkärlhändelser och dödsfall av alla orsaker fastställdes av en extern och oberoende beslutande kommitté för vilken behandlingen var blindad. Rapporter om revaskularisering och hjärtsvikt samlades in och bedömdes men ingick inte i den fördefinierade sammansatta hjärtkärl endpoint. En extern och oberoende säkerhetsövervakningskommitté granskade regelbundet oblindade säkerhetsdata under hela studien för att garantera patientsäkerheten. Alla statistiska analyser genomfördes av oberoende centra för statistisk dataanalys.

MSD
MSD är ett ledande globalt hälso- och sjukvårdsföretag som arbetar för att göra skillnad för
många människor världen över. I USA och Kanada är företaget känt under namnet Merck.
Vi har en bred produktportfölj av receptbelagda och receptfria läkemedel, vacciner samt
veterinärmedicinska läkemedel och företaget är representerat i mer än 140 länder.

MSD i Sverige har cirka 250 anställda och kontoret ligger i Sollentuna. Vi marknadsför
läkemedel och genomför kliniska prövningar inom bland annat följande sjukdomsområden:
kardiologi, immunologi, diabetes, infektionssjukdomar, astma/allergi, kvinnohälsa, cancer,
dermatologi och centrala nervsystemets sjukdomar.
Läs mer på www.msd.se