Skip to main content

Ny stor studie visar att behandling med ezetimib plus simvastatin signifikant minskar antalet kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk njursjukdom

Pressmeddelande   •   Nov 22, 2010 08:50 CET

SHARP är den första och enda prospektiva, kliniska studien med patienter med kronisk njursjukdom som med säkerhet visat att LDL-kolesterolsänkande läkemedel minskar antalet vaskulära och aterosklerotiska händelser. Ezetimib 10 mg plus simvastatin 20 mg reducerade incidensen av första större vaskulära händelser med 16,1 procent jämfört med placebo, och detta med hög signifikans. Mer än 9000 patienter ingick i denna studie som presenterades vid årsmötet i American Society of Nephrology i Denver, lördagen den 20 november.

– SHARP är den största studien som genomförts med patienter som har kronisk njursjukdom. De positiva resultaten är glädjande nyheter och innebär ett genombrott i behandlingen, säger Bengt Fellström, professor i njurmedicin Uppsala Universitet, Akademiska Sjukhuset samt huvudprövare för SHARP i Sverige och ledamot i styrkommittén.

– Intensiv kolesterolsänkning med simvastatin och ezetimib ledde till att den sammanlagda totala risken för kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, stroke eller behov av revaskularisering minskade med 16 procent utan att antalet biverkningar ökade jämfört med placebo. Att kombinera statin med ezetimib skulle kunna vara en särskilt fördelaktig metod för att åstadkomma intensiv kolesterolsänkning hos patienter med njursvikt eftersom man med kombinationsbehandling minskar de risker för biverkningar som behandling med höga doser statiner kan föra med sig, säger Bengt Fellström.

– Resultaten är glädjande ur flera aspekter. Den visar att njurpatienter uppvisar effekt av ordentlig blodfettssänkning. Kombinationsbehandling med statin kan också komma att hjälpa patienter utan njursjukdom att nå uppsatta behandlingsmål för LDL-kolesterol i såväl primär – som sekundärprevention. Den nyligen publicerade utökande CTT metaanalysen visar dessutom att en sänkning av LDL-kolesterol till lägre värden än som nu formuleras i måldokument ytterligare minskar hjärtkärlrisken. Man bör därför vara öppen för ytterligare ansträngningar för att minimera detta aterogena lipoprotein, säger Anders G Olsson, professor och specialist i kardiologi. I sådana fall kan tillägg av ezetimib vara en hjälp.

– Cancerfrekvensen var densamma i behandlingsgruppen och i placebogruppen. I en tidigare men mindre och kortare studie med ezetimib noterades en högre cancerfrekvens i behandlingsgruppen, vilket nu alltså kan avfärdas. Storleken på SHARP med drygt 9000 patienter gör att i ett femårsperspektiv kan cancerrisken uteslutas, säger Anders G Olsson.

Kombinationsbehandling ezetimib 10 mg plus simvastatin 20 mg reducerade med hög signifikans – incidensen av allvarliga vaskulära händelser – definierade som icke-dödlig hjärtinfarkt eller hjärtdöd, stroke eller någon form av revaskulariseringsingrepp – med 16,1 procent jämfört med placebo (p=0,0010). Detta var studiens i förväg specificerade primära
endpoint. SHARP-studien (Study of Heart and Renal Protection) genomfördes på mer än
9000 patienter, varav de flesta hade kronisk njursjukdom (CKD) i framskridet eller finalt stadium. En tredjedel av det totala antalet patienter behandlades med dialys. Resultaten presenterades i förrgår under "Renal Week", årsmötet i American Society of Nephrology, av professor Colin Baigent, F.F.P.H., F.R.C.P och dr. Martin Landray, Ph.D.,F.R.C.P., som är ansvariga prövare i SHARP studien och kommer från Oxford University Clinical Trial Service Unit (CTSU), Oxford,England.

I studien behandlades patienterna med INEGY® som är en fast kombinationstablett av ezetimib 10 mg och simvastatin 20 mg. I Sverige marknadsförs ezetimib under namnet EZETROL®.

SHARP är den största prospektiva studien av LDL-sänkning hos patienter med CKD
Nedan beskrivet INEGY 10/20mg är en fast kombinationstablett av ezetimib 10 mg plus
simvastatin 20mg.

SHARP är den största kliniska prövningen av INEGY 10/20mg som hittills genomförts. Den omfattade totalt 9438 patienter, som av nefrolog vårdades för kronisk njursjukdom. Cirka en tredjedel av patienterna genomgick vid studiens början dialysbehandling för njursjukdom i slutstadiet, och övriga patienterna hade ännu inte påbörjat dialys men hade framskriden CKD med en genomsnittlig, uppskattad glomerulär filtrationshastighet (ett mått på njurfunktionen) på 26,5 ml/min/1,73m2. Patienter med en sjukdomshistoria med hjärtinfarkt eller revaskularingsingrepp uteslöts från deltagande i studien. Vid randomiseringen var det genomsnittliga LDL-kolesterolvärdet för alla patienter som kom att ingå i SHARP 2,8 mmol/l.

Patienterna randomiserades initialt i förhållandet 4:4:1 till INEGY 10/20mg dagligen respektive placebo respektive enbart simvastatin 20 mg (för att studera läkemedelssäkerheten). Efter ett år omrandomiserades patienter som initialt fått enbart simvastatin till antingen INEGY 10/20mg dagligen eller placebo under resten av prövningsperioden. Patienterna följdes under en mediantid av 4,9 år. Den fördefinierade primära endpointen i studieprotokollet var incidensen av första allvarliga vaskulära händelser, definierade som tid till icke-dödlig hjärtinfarkt, hjärtdöd, stroke eller revaskulariseringsingrepp i de båda grupper som vid studiens början randomiserats till INEGY 10/20 mg eller placebo. (Denna analys omfattade inte patienter som initialt randomiserats till enbart simvastatin under det första året.) I intention-to-treat-analysen minskade INEGY 10/20 mg antalet första allvarliga vaskulära händelser med 16,1 procent jämfört med placebo (p=0,0010). I den grupp som fick INEGY 10/20mg, n=4193 drabbades 15,2 procent av patienterna av en allvarlig vaskulär händelse jämfört med 17,9 procent av de patienter som fick placebo, n=4191.

I studiens hela patientpopulation, inklusive patienter som tog enbart simvastatin under det första året och sedan omrandomiserades till antingen INEGY 10/20 mg eller placebo, minskade dessutom INEGY 10/20 mg antalet första allvarliga vaskulära händelser med 15,3 procent jämfört med placebo (p=0,0012). Andelen allvarliga vaskulära händelser hos patienter som tog INEGY (ezetimib 10 mg + simvastatin 20 mg), n=4650 var 15,1 procent jämfört med 17,6 procent för patienter som tog placebo, n=4620.

Resultat på större aterosklerotiska händelser presenterades

Nedan beskrivet INEGY 10/20mg är en fast kombinationstablett av ezetimib 10 mg plus simvastatin 20mg.

Utifrån information från kliniska studier av andra LDL-sänkande läkemedel som blev tillgängliga efter det att det urprungliga protokollet för SHARP-studien fastslogs 2003 och innan studien avslutades, fastslog den oberoende SHARP Steering Committee att det mest relevanta "nyckelresultatet" för studien skulle vara incidensen av de första " allvarliga aterosklerotiska händelserna". Allvarliga aterosklerotiska händelser definierades som kombinationen av icke-dödlig hjärtinfarkt, koronar dödlighet, ischemisk stroke eller någon form av revaskulariseringsingrepp. Denna analys exkluderade icke-koronär hjärtdöd och hemorragisk stroke till skillnad från "allvarliga vaskulära händelser" som var den i prövningsplanen specificerade primära endpoint. (Styrkommitténs motivering och plan för den statistiska analysen diskuteras i en artikel publicerad on-line i American Heart Journal1). I intention-to-treat-analysen minskade INEGY även antalet första allvarliga aterosklerotiska händelser med 16,5 procent jämfört med placebo (p=0,0022). Andelen första allvarliga aterosklerotiska händelser hos patienter som tog INEGY (n=4650) var 11,3 procent, jämfört med 13,4 procent hos patienter som tog placebo (n=4620).

Under prövningens första år sänkte INEGY 10/20 mg LDL-kolesterol med 40 procent jämfört med placebo, medan simvastatin 20 mg sänkte LDL-kolesterol med 28 procent gentemot placebo; den reduktion som uppnåddes med INEGY var 30 procent större än den som uppnåddes med enbart simvastatin. Efter två och ett halvt års behandling, vilket ungefär motsvarade halvtid i studien, sänkte INEGY LDL-kolesterol med 0,8 mmol/ml eller 30 procent från utgångsvärdet, jämfört med placebo.

Forskarna noterade att minskningen i allvarliga kardiovaskulära händelser och allvarliga aterosklerotiska händelser utifrån den sänkning av LDL-kolesterol som uppnåtts med INEGY i SHARP överensstämde med den minskning i antalet kardiovaskulära händelser som kunde förväntas grundat på Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) nyligen publicerade metaanalys av storskaliga statinprövningar2. CTT-analysen, som publicerats online i The Lancet, undersökte sambandet mellan sänkning av LDL-kolesterol med statin och minskat antal kardiovaskulära händelser.

En sekundär endpoint i SHARP var progression till slutstadiet av njursjukdom (end-stage renal disease, ESRD) hos patienter som inte fick dialys vid studiens början. En patient ansågs ha progredierat till ESRD, om han eller hon påbörjade långtidsdialys eller gick vidare

till njurtransplantation efter randomiseringen. Med avseende på denna endpoint fanns det
ingen skillnad mellan INEGY och placebo; 33,9 procent av de patienter som fick INEGY
(n=3117) progredierade till ESRD jämfört med 34,6 procent av de patienter som fick placebo
(n=3130).

Säkerhetsprofil för INEGY 10/20 mg under de närmare fem årens uppföljning
Nedan beskrivet INEGY 10/20mg är en fast kombinationstablett av ezetimib 10 mg plus
simvastatin 20mg.

För att bedöma säkerheten i SHARP analyserade forskarna rapporter om allvarliga
oönskade händelser och oönskade händelser som var i förväg specificerade: cancer,
myopati med halter av kreatinfosfokinas (CK) >10 men ≤40 gånger den övre gränsen för
normalvärdet (ÖNG) och rapporter om myopati med CK >40 x ÖNG, hepatit, bestående
förhöjning av leverenzymer (ALT/AST >3 x ÖNG), komplikationer med gallstenar, annan
sjukhusvård för gallstenar samt pankreatit utan gallstenar.

Generellt överensstämde säkerhetsprofilen för INEGY 10/20 mg i denna studie med den
profil som beskrivs för nu gällande godkända användning.

INEGY (n=4650) var jämförbar med placebo (n=4620) med avseende på incidensen av
cancer och cancerrelaterade dödsfall: cancer rapporterades för 9,4 procent av de patienter
som tog INEGY gentemot 9,5 procent av de patienter som tog placebo (p=0,89); dödsfall i
cancer rapporterades för 3,2 procent av de patienter som tog INEGY gentemot 2,8 procent
av de patienter som tog placebo (p=0,20).

Vid andra, i förväg specificerade säkerhetsanalyser var INEGY också jämförbar med placebo, när det gällde incidensen av CK > 10 x men ≤ 40 x ÖNG (övre normal gränsen),0,4
procent för INEGY gentemot 0,3 procent för placebo, CK >40 x ÖNG (0,1 procent i båda grupperna), hepatit (0,5 procent för INEGY gentemot 0,4 procent för placebo), bestående förhöjning av ALT/AST>3 x ÖNG (0,6 procent i båda grupperna), komplikationer med gallstenar (1,8 procent för INEGY gentemot 1,6 procent för placebo), annan sjukhusvård för gallstenar (0,5 procent för INEGY gentemot 0,6 procent för placebo) samt pankreatit utan gallstenar (0,3 procent för INEGY gentemot 0.4 procent för placebo).

– På Merck är vi stolta över att stödja kliniska prövningar som SHARP, och vi tackar Oxford
University och de tusentals patienter och vårdpersonal som deltog i SHARP för deras bidrag
till forskningen av denna för patienter med CKD viktiga medicinska fråga", sade dr Peter S.
Kim, Ph.D., som är chef för Merck Research Laboratories.

I SHARP studien behandlades patienterna med INEGY® som en är en fast kombinationstablett av ezetimib 10 mg och simvastatin 20 mg. I Sverige marknadsförs ezetimib under namnet EZETROL®.

Om EZETROL® (ezetimib)
EZETROL kan användas i kombination med statin till patienter med förhöjt kolesterol som inte når mål med simvastatin eller i monoterapi till patienter som inte tål statin.

Behandling med EZETROL (ezetimib) tillsammans med en statin ger en kraftig sänkning av
det onda kolesterolet och gör att fler patienter når behandlingsmålen för LDL-kolesterol än
vid behandling med enbart en statin.

Om MSD
MSD är ett ledande globalt hälso- och sjukvårdsföretag som arbetar för att göra skillnad för många människor världen över. I USA och Kanada är företaget känt under namnet Merck. Vi har en bred produktportfölj av receptbelagda och receptfria läkemedel, vacciner samt veterinärmedicinska läkemedel och företaget är representerat i mer än 140 länder.

MSD i Sverige har cirka 250 anställda och kontoret ligger i Sollentuna. Vi marknadsför
läkemedel och genomför kliniska prövningar inom bland annat följande sjukdomsområden:
kardiologi, immunologi, diabetes, infektionssjukdomar, astma/allergi, kvinnohälsa, cancer,
dermatologi och centrala nervsystemets sjukdomar.
Läs mer på www.msd.se

SHARP Collaborative Group, Study of Heart and Renal Protection (SHARP): Randomized
trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438
patients with chronic kidney disease, American Heart Journal (Tillgänglig online 20
september 2010 på http://www.ahjonline.com/)

Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration: Efficacy and safety of more
intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants
in 26 randomised trials, The Lancet (Tillgänglig online 9 november 2010 på http://
www.thelancet.com/

MSD och Schering-Plough är dotterbolag till det globala hälso- och sjukvårdsföretaget Merck & Co., Inc.

Vi har en bred produktportfölj av både receptbelagda och receptfria läkemedel, vacciner och veterinärmedicin, och vi arbetar för att göra skillnad för många människor världen över.

MSD och Schering-Plough går i Sverige samman under namnet MSD. De svenska kontoren ligger i Sollentuna och Stockholm och har tillsammans cirka 300 anställda.

I Sverige marknadsför det nya MSD läkemedel och genomför kliniska prövningar inom bland annat följande sjukdomsområden: kardiologi, immunologi, diabetes, infektionssjukdomar, astma/allergi, kvinnohälsa, cancer, dermatologi och centrala nervsystemets sjukdomar. Läs mer på www.msd.se