Europeiska kommissionen godkänner Bristol-Myers Squibbs Opdivo (nivolumab), den första PD-1 checkpointhämmare som godkänts i Europa, för både obehandlade och tidigare behandlade patienter med avancerat melanom

• Godkännandet kommer efter en påskyndad bedömning från kommittén för humanläkemedel (CHMP), vilket markerar en snabb handläggning för att införa ett nytt alternativ vid behandling av patienter med avancerat melanom.
• Godkännandet baseras på fas 3-studierna CheckMate -066 och CheckMate -037. I båda studierna gavs Opdivo i en enhetlig och väldokumenterad dos. CheckMate -066 visar klart förbättrad totalöverlevnad vid behandling med Opdivo jämfört med dacarbazin hos obehandlade patienter. CheckMate -037 visar förbättrad respons vid behandling med Opdivo jämfört med kemoterapi hos tidigare behandlade patienter.
• Opdivos säkerhetsprofil stämmer väl överens med resultaten från tidigare studier.

Bristol-Myers Squibb meddelar att Europeiska kommissionen har godkänt Opdivo, en PD-1 immuncheckpointhämmare för behandling av både obehandlade och tidigare behandlade patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom, oavsett BRAF mutationsstatus. Det innebär att Opdivo får marknadsföras i alla 28 medlemsstater inom EU. Godkännandet kommer efter en påskyndad bedömning av CHMP, som tillkännagavs den 24 april 2015. Den påskyndade bedömningen gjordes sedan Opdivo kvalificerades för att vara ett “läkemedel som är av stort intresse för folkhälsan, särskilt utifrån synvinkeln som terapeutisk innovation”.

Opdivo är den enda PD-1 immuncheckpointhämmare som fått en påskyndad bedömning i Europa, och det är det första godkännandet som getts av Europeiska kommissionen för en PD-1-hämmare för behandling av någon form av cancer.

Förekomsten av melanom har fortsatt att öka i nästan alla europeiska länder, där uppskattningsvis en av fem patienter förväntas utveckla metastatisk eller framskriden sjukdom. I Sverige drabbades 3 368 personer av malignt melanom år 2012. Historiskt sett har prognosen för metastatiskt melanom varit dålig och den genomsnittliga överlevnaden för stadium IV är endast sex månader, med en dödlighet vid ett år på 75 procent.

– På Bristol-Myers Squibb fokuserar vi ständigt på att utveckla nya behandlingar för patienter med några av de mest svårbehandlade och dödligaste cancerformerna. Vi är glada över att detta har resulterat i att vi har utvecklat den första PD-1 immuncheckpointhämmaren som nu har godkänts inom EU för behandling av avancerat melanom. Vi arbetar så snabbt vi kan för att kunna leverera nya behandlingsalternativ med målet att förbättra långsiktig patientöverlevnad, säger Annette Alaeus, Medicinsk direktör, Bristol-Myers Squibb Sverige.

Om CheckMate-066 och CheckMate-037

Kommissionens godkännande baseras på data från två fas 3-studier (CheckMate-066 och CheckMate-037). I båda studierna gavs Opdivo med doseringen 3 mg/kg varannan vecka, som varit en konsekvent och väldokumenterad dos genom de kliniska studieprogrammen för Opdivo. Patienterna studerades både avseende behandlingslinjer och BRAF-mutationsstatus.

Fas 3-data, som stödjer godkännandet av Opdivo, visar både klart förbättrad totalöverlevnad och responsfrekvens hos tidigare obehandlade patienter med avancerat melanom och även bättre tumöreffekt hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab (immunterapi), jämfört med dagens standardbehandling. — Detta är ett viktigt framsteg i behandlingen av avancerat melanom. Jag hoppas att detta nya läkemedel snabbt blir tillgängligt för patienter i Sverige, säger Johan Hansson, professor och överläkare vid Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

CheckMate-066 är en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie som jämför Opdivo med dacarbazin (DTIC) hos patienter med behandlingsnaivt, avancerat melanom. Totalt studerades 210 patienter som behandlades med Opdivo och 208 patienter som behandlades med DTIC. Detta är den första fas 3-studien med en PD-1 immuncheckpointhämmare som visar klart förbättrad totalöverlevnad vid avancerat melanom. Den visar också en överlevnad på 73 % för Opdivo efter ett år, jämfört med 42 % för DTIC samt 58 % minskad risk för dödsfall för de patienter som behandlades med Opdivo, baserat på en riskkvot på 0,42 (99.79% KI, 0.25-0.73; P<0.0001).Den objektiva responsfrekvensen (ORR) var betydligt bättre för Opdivo än dacarbazin (40 % jämfört med 14 %, P < 0,0001). Studiens primära effektmått var total överlevnad (OS). Sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv responsfrekvens (ORR) med RECIST v1.1‑kriterier.

Säkerhet studerades för alla patienter som behandlas med Opdivo eller DTIC. Utsättning av behandling på grund av behandlingsrelaterade biverkningar var mindre frekvent i gruppen som fick Opdivo (6,8 %) jämfört med DTIC (11,7 %). Behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3/4 rapporterades hos 11,7 % av dem som fick Opdivo jämfört med 17,6 % av dem som fick DTIC. Biverkningarna hanterades med hjälp av etablerade säkerhetsalgoritmer. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna för Opdivo var trötthet (20 %), klåda (17 %) och illamående (16,5 %).De vanligaste biverkningarna med DTIC stämde väl överens med de biverkningar som rapporterats tidigare och inkluderade illamående (41,5 %), kräkningar (21 %), trötthet (15 %), diarré (15 %) samt hematologiska toxiciteter. Inga behandlingsrelaterade dödsfall rapporterades från någon av studiearmarna.

CheckMate-037 är en randomiserad, kontrollerad, öppen fas 3-studie där Opdivo jämförts med prövarens val av kemoterapi (ICC) hos patienter med avancerat melanom som tidigare behandlats med Yervoy (ipilimumab) och, om patienterna hade positiv BRAF V600-positiva, också behandlats med en BRAF-hämmare. Totalt studerades 272 patienter som behandlades med Opdivo och 133 patienter som behandlades med kemoterapi. Patienterna som behandlades med kemoterapi fick antingen DTIC eller karboplatin plus paclitaxel.

De primära effektmåtten för studien var objektiv responsfrekvens och totalöverlevnad. I en planerad interimsanalys sågs en förbättring av objektiv responsfrekvens på 32 % vid behandling med Opdivo (95 % KI, 23,5–40,8 %) jämfört med 11 % för kemoterapi (95 % KI, 3,5–23,1 %). En majoritet av responsen (87 %) var pågående hos de patienter som fick Opdivo. Responsen på Opdivo sågs hos patienter både med eller utan BRAF-mutation, oavsett PD-L1-uttryck

Säkerhetsprofilen rapporterades för alla patienter som behandlades med Opdivo (n = 268) och kemoterapi (n = 102). Majoriteten av de behandlingsrelaterade biverkningarna av Opdivo var av grad 1/2 och hanterades med hjälp av rekommenderade behandlingsalgoritmer. Förekomsten av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3/4 var högre i gruppen som fick kemoterapi (31 %) jämfört med patienterna som fick Opdivo (9 %). Behandlingen avbröts på grund av biverkningar hos 3 % av de patienter som fick Opdivo jämfört med 7 % av patienterna som behandlades med kemoterapi. Inga behandlingsrelaterade dödsfall rapporterades.

Godkännandet baseras också på data från en fas 1b-studie (Studie-003) av recidiverande, avancerat eller metastaserat melanom. Denna studie var den första att påvisa Opdivos nytta/risk vid avancerat melanom. Av de 306 tidigare behandlade patienterna som var enrollerade i studien hade 107 melanomsjukdom och fick Opdivo vid en dos på 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg eller 10 mg/kg under högst två år. Objektiv respons rapporterades hos 33 patienter (31 %) med en mediantid för varaktig respons på 22,9 månader (95 % KI: 17,0, NR). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 3,7 månader (95 % KI: 1,9, 9,3).Mediantiden för totalöverlevnad var 17,3 månader (95 % KI: 12.5, 36,7). Den beräknade totalöverlevnaden var 63 % (95 % KI: 53, 71) vid ett år, 48 % (95 % KI: 38, 57) vid två år, och 41 % (95 % KI: 31, 51) vid tre år.

Om Opdivo

Bristol-Myers Squibb har ett brett, globalt utvecklingsprogram bestående av fler än 50 prövningar för att studera Opdivo vid flera tumörtyper – som monoterapi eller i kombination med andra terapier – där fler än 8 000 patienter enrollerades över hela världen.

Opdivoblev den första PD-1 immun-checkpointhämmaren som fick myndigheternas godkännande någonstans i världen, den 4 juli 2014, när Ono Pharmaceutical Co. tillkännagav att de fått godkännande för tillverkning och marknadsföring i Japan för behandling av patienter med inoperabelt melanom. Den 22 december 2014, beviljade FDA (US Food and Drug Administration) sitt första godkännande för Opdivo för behandling av patienter med inoperabelt eller metastatiskt melanom och sjukdomsprogression efter Yervoy (ipilimumab) och, om patienterna var BRAF V600-mutationspositiva, en BRAF-hämmare.Den 4 mars 2015 fick Opdivo sitt andra FDA-godkännande för behandling av patienter med metastatisk, icke-småcellig lungcancer (NSCLC) av skivepiteltyp med progression vid eller efter platinabaserad kemoterapi.

I Europa är Opdivo godkänt för behandling av vuxna patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom.

Om avancerat malignt melanom

Melanom är en form av hudcancer som karakteriseras av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i huden. Metastaserande melanom är den dödligaste formen av sjukdomen och inträffar när cancern sprider sig från ytan på huden till andra organ såsom lymfknutor, lungor, hjärnan eller andra delar av kroppen. Incidensen av malignt melanom har ökat under åtminstone de 30 senaste åren. I Sverige drabbades 3 368 personer av malignt melanom år 2012. Melanom är den nionde vanligaste cancerformen i Europa. Närmare 100 000 personer beräknas årligen få denna diagnos och mer än 20 000 personer dör varje år till följd av sjukdomen.

Immunonkologi på Bristol-Myers Squibb 

Kirurgi, strålning, cellgiftsbehandling och målinriktade behandlingar har representerat de olika fundamenten i cancerbehandling under flera decennier, men långtidsöverlevnad och god livskvalitet har varit svårt att uppnå för många patienter med avancerad sjukdom.

För att möta det medicinska behovet tar Bristol-Myers Squibb ledningen inom utvecklingen av immunonkologi, ett snabbt växande område inom cancerforskning och behandling. Immunonkologi omfattar läkemedel vars primära mekanism är att verka genom kroppens immunförsvar för att bekämpa cancern. Företaget studerar olika substanser och immunterapeutiska tillvägagångssätt för patienter med olika typer av cancer. Detta inkluderar studier på kombinationer av immunonkologiska substanser med olika målinriktning och som påverkar olika komplementära signalvägar för behandling av cancer. Bristol-Myers Squibbs ambition är att vidareutveckla kunskapen kring immunonkologi, med målet att förändra både den förväntade överlevnaden och förbättra patienternas levnadsstandard.

Om samarbetet mellan Bristol-Myers Squibb och Ono Pharmaceutical

2011 utökade Bristol-Myers Squibb, genom ett samarbetsavtal med Ono Pharmaceutical, företagets rättigheter att utveckla och marknadsföra nivolumab globalt, utom i Japan, Sydkorea och Taiwan där Ono behöll alla rättigheter till preparatet. Den 23 juli 2014 utökade Bristol-Myers Squibb och Ono Pharmaceutical ytterligare företagens strategiska samarbetsavtal för att tillsammans utveckla och marknadsföra ett flertal immunterapier – som enda verksamma medel och som kombinationsregimer – för patienter med cancer i Japan, Sydkorea och Taiwan.