Adjuvant behandling med Tafinlar+Mekinist efter operation minskar signifikant risken för återfall hos patienter med BRAF-muterat melanom

Patienter med BRAF-muterat malignt melanom som behandlas med Tafinlar(dabrafenib)+Mekinist(trametinib) i anslutning till att tumören avlägsnats kirurgiskt löper 53 procents minskad risk för att drabbas av återfall under de närmaste tre åren jämfört med patienter som fått placebo. Det visar fas III-studien COMBI-AD som i dagarna presenterades på den europeiska cancerkongressen ESMO 8-12 september i Madrid.

– Även om kirurgi ofta botar malignt melanom på tidigt stadium behövs fler behandlingsalternativ för patienter med melanom i stadium III där risken för återfall är hög, säger Johan Hansson, överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset och huvudprövare för studien i Sverige.

Resultaten från COMBI-AD som presenteras i samband med ESMO:s presidentsymposium publiceras samtidigt i den medicinska tidsskriften New England Journal of Medicine, NEJM².

– Det är mycket glädjande med en ny behandling som påtagligt minskar risken för återfall för denna patientgrupp, säger Gustav Ullenhag, docent och överläkare samt tumörgruppsansvarig för malignt melanom vid onkologikliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala

I COMBI-AD utvärderades kombinationen dabrafenib+trametinib som behandling i 870 patienter med BRAF V600E/K-positivt melanom i stadium III som inte genomgått någon tidigare behandling mot cancer. Studien har genomförts på 169 kliniska prövningssites i 26 olika länder, i Sverige har Stockholm, Uppsala, Göteborg och Lund deltagit med totalt 27 patienter.

Patienterna randomiserades i två grupper inom tolv veckor efter att tumören avslägsnats i sin helhet med kirurgi. Patienterna i den ena gruppen (n = 438) fick kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib under tolv månader medan den andra gruppen fick placebo (n = 432)¹. Efter en uppföljningstid på 2,8 år i median hade studien uppnått sitt primära effektmått, det vill säga att signifikant minska risken för återfall eller dödsfall med 53 procent jämfört med placebo (HR [hazard ratio]: 0,47 [95% CI (konfidensintervall): 0,39-0,58]; median ej uppnådd jämfört med 16,6 månader,p<0.001)¹. Den återfallsfria överlevnadsfördelen observerades i alla patientgrupper, inklusive patienter med A, B och C-melanom i stadium III¹. Tre år efter påbörjad behandling hade 58 procent av patienterna som fått dabrafenib och trametinib varit fria från återfall (RFS) jämfört med 39 procent av dem som fått placebo¹. Förbättringen i RFS var genomgående i alla subgrupperoch den estimerade ett-, två- och treåriga återfallsfria överlevnaden var konsekvent större för gruppen som fått kombinationsbehandling jämfört med placebo (ett år: 88 vs 56 procent; två år: 67 vs 44 procent; tre år: 58 vs. 39 procent)¹

Resultaten visade också att behandling med dabrafenib+trametinib gav kliniskt relevanta förbättringar baserat på studiens sekundära effektmått; total överlevnad (OS), fjärrmetastasfri överlevnad (DMFS) och tid till återfall (FFR)¹.

Det innebär att dabrafenib+trametinib är den första målriktade behandling som visat klinisk nytta vid adjuvant behandling mot BRAF V600-muterat melanom¹

Om COMBI-AD
COMBI-AD är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie som omfattar totalt 870 patienter med BRAF V600E/K-positivt melanom i stadium III som genomgått en operation där tumören avslägsnats i sin helhet. Patienterna behandlades i 12 månader och indelades i grupper baserat på BRAF-mutation (V600E respektive V600K) och stadium (IIIA, -B eller -C).

Behandlingen gavs i dosen; doserna (150 mg BID) och trametinib (2 mg QD). I patientgruppen som fick kombinationsbehandling fick 97 procent en biverkan; 41 procent hade biverkningar av grad 3/4 och 26 procent hade biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts (88 procent, 14 procent, respektive 3 procent jämfört med placebo)¹.

Om dabrafenib och trametinib
Kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib är bland annat godkänd i EU, USA, Australien, Chile och Kanada för patienter med inoperabelt eller metastaserande BRAF V600E/K-muterat melanom.

De båda läkemedlen är så kallade kinashämmare som riktas mot BRAF (dabrafenib) respektive MEK (trametinib) i den signalväg som kallas RAS/RAF/MEK/ERK. Kombinationen prövas för närvarande mot flera olika cancertyper i kliniska prövningsprogram vid studiecentra runt om i världen. De mest vanligt förekommande biverkningar man såg i studien var pyrexi, illamående och trötthet. Se Fass.se för utförlig information om biverkningar av Tafinlar (dabrafenib) och Mekinist (trametinib).

Om BRAF V600E/K-muterat melanom
Incidensen av malignt melanom ökar med mer än 5 procent/år³, vilket innebär att det är den cancerform som ökar mest i Sverige⁴. Tack vare förbättrad diagnostik och moderna behandlingar har överlevnadstiden vid malignt melanom förlängts avsevärt jämfört med för 30 år sedan, men när sjukdomen har spridit sig försämras prognosen betydligt.

Omkring hälften av alla patienter med malignt melanom har en genmutation i ett protein som styr cancercellen och som kallas BRAF. Mutationen leder till att cellsignaleringen blir onormal, vilket i sin tur gör att mängden cancerceller växer till och överlever i okontrollerad omfattning. Det innebär att patienter med den BRAF-muterade formen av malignt melanom har en mer aggressiv sjukdom som påverkar prognosen negativt.

Presskontakt Novartis
Wenche Haegh, Kommunikationschef Novartis Onkologi Norden
Tel: +47 95701193

Referenser
1.Hauschild A, Santinami M, Long GV, et al. COMBI-AD: Adjuvant Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) for Resected Stage III BRAF V600E/K–Mutant Melanoma. Abstract #LBA6. 2017 European Society of Medical Oncology (ESMO), September 8-12, 2017, Madrid, Spain.

2.Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/K–Mutant Melanoma. New England Journal of Medicine. 2017; http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1708539).

3.Malignt melanom. http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=3184. Besökt 20170906

4..http://www.1177.se/Stockholm/Tema/Cancer/Cancerformer-och-fakta/Cancerformer/Hudcancer-malignt-melanom/. Besökt 20170906