Reaktiva syreradikaler – bränsle eller broms för inflammationsprocessen?

Peroxider och superoxider är exempel på reaktiva syreradikaler (ROS), vilka är viktiga signalmolekyler i organismers reglering av metabolism och inflammation. Men ackumulering av ROS är samtidigt skadligt och kopplas till neurodegenerativa sjukdomar och cancer. Forskare vid Umeå universitet och Hallands sjukhus har nu upptäckt en hittills okänd funktion av ROS. Syreradikalerna begränsar en viktig inflammatorisk process och försvagar därmed immunförsvarets förmåga att bekämpa bakterier som orsakar bland annat lunginflammation. Upptäckten beskrivs i julinumret av Cell Press Journal Immunity.

Infektionsforskaren Nelson Gekara och kollegor vid Laboratoriet för molekylär infektionsmedicin (MIMS) och Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet studerar hur immunceller reagerar på bakteriella infektioner. Aktivering av inflammatoriska processer är en livsnödvändig försvarsmekanism mot infektioner och viktig för läkning av skadad vävnad. Okontrollerad inflammation är däremot kontraproduktivt och resulterar i inflammatoriska sjukdomar såsom reumatism eller sepsis.

I samarbete med Torben Ek, som är överläkare vid Hallands sjukhus, studerade Gekaras forskargrupp regleringen av inflammation i immunceller från patienter med sjukdomen Ataxia telangiectasia (AT också kallad Louis-Bars sjukdom), en allvarlig och komplex genetisk sjukdom. AT-patienter lider ofta av neurodegeneration, accelererad åldring, ökad risk för cancer och en mängd autoimmuna/inflammatoriska syndrom. Anmärkningsvärt är att den största dödsorsaken bland AT-patienter är bakteriell lunginflammation och många utvecklar kroniska luftvägsinfektioner.

AT orsakas av mutationer i AT-genen (ATM), som är inblandad i DNA-reparation och behövs för att bibehålla redox-balansen i cellernas metabolism. Därför är ATM-brist relaterad till instabilitet i generna och förhöjda nivåer av ROS. Det aktuella forskningsprojektet har studerat varför ATM-defekter skapar ökad mottaglighet för bakteriella infektioner i luftvägarna.

Vid infektion eller vävnadsskada aktiveras immunförsvarets immunceller genom att de bildar så kallade inflammasomer, vilka är molekylkomplex med flera inblandade proteiner. Inflammasomer spelar en viktig roll vid igenkänningen av bakterier och aktiverar frisättningen av cytokiner som behövs för att rekrytera immunceller till infektionsplatsen eller vävnadsskadan. När forskarna studerade hur immunceller reagerade på bakteriella infektioner såg de att immunceller från AT-patienter eller möss med samma sjukdomsmodell bildade färre inflammasomer. När de tittade på immunsvaret hos möss som saknade ATM-genen, fann forskarna att gendefekten bidrog till en ökad känslighet för lunginflammation. Vidare kunde forskarna visa att rubbningar i bildningen av inflammasomer berodde på oxidativ skada orsakad av ackumuleringen av reaktiva syreradikaler (ROS).

– Detta var en ganska oväntad upptäckt, säger Saskia Erttmann, som är postdoktor i Gekara forskargrupp och en av försteförfattarna bakom studien.
– Det var sedan tidigare väl känt att reaktiva syreradikalerna, under jämna oxidationsförhållanden, bidrar till aktivering av många inflammatoriska reaktionsvägar, inklusive bildningen av inflammasomer. Men våra resultat visar att dessa syreradikaler spelar en mycket mer komplicerad roll. Om ROS överproduceras bidrar de till allvarliga störningar av immunsvaret eftersom det är beroende av inflammasomer.

– Resultaten för tankarna till det gamla ordspråket `ett äpple om dagen håller doktorn borta från magen’, säger Nelson Gekara.
– Mycket talar för att frukt är bra både för hälsa och immunförsvar eftersom de innehåller vitaminer, vilka är potenta antioxidanter som motverkar ansamling av syreradikaler i cellerna. Vad gäller AT så visste vi sedan tidigare att några av sjukdomens kännetecken, inklusive neurodegeneration och cancer, är kopplade till oxidativ stress. I själva verket har experimentell antioxidantterapi föreslagits som ett möjligt behandlingsalternativ. Mot bakgrund av vår upptäckt återstår nu att testa om antioxidantterapi kan hjälpa AT-patienter i deras kamp mot bakteriella luftvägsinfektioner.

Läs en digital publicering av artikeln: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.06.018

Läs mer om Nelson Gekaras forskning: http://www.mims.umu.se/groups/nelson-gekara.html

Om publiceringen
Immunity, artikel: Loss of the DNA Damage Repair Kinase ATM Impairs Inflammasome-Dependent Anti-Bacterial Innate Immunity. Författare: Saskia F. Erttmann, Anetta Hartlova, Marta Sloniecka, Faizal A.M. Raffi, Ava Hosseinzadeh, Tomas Edgren, Reza Rofougaran, Ulrike Resch, Maria Fällman, Torben Ek, and Nelson O. Gekara. DOI: 10.1016/j.immuni.2016.06.018.

För mer information, vänligen kontakta:
Nelson Gekara, Laboratoriet för molekylär infektionsmedicin (MIMS) och Institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitet
Telefon: 072-943 04 78
Epost: nelson.gekara@mims.umu.se