Kameleontegenskaper gör stora molekyler till möjliga läkemedel

I en ny artikel i tidskriften Nature Chemical Biology presenterar forskare från Uppsala universitet, Broad Institutet vid MIT, Harvard, och AstraZeneca nya insikter om hur molekyler som är större än genomsnittet kan utvecklas till läkemedel.

Många sjukdomar är svåra att påverka med traditionella typer av läkemedelsmolekyler, eftersom dessa ofta är för små för att binda effektivt till de målproteiner som orsakar sjukdomen. Samtidigt är nyare läkemedelsklasser, såsom terapeutiska proteiner, ofta för stora för att nå in i cellerna där de ska vara verksamma.

- Vi har studerat en klass av molekyler, makrocykler, som kombinerar egenskaper hos traditionella läkemedel med de hos den senaste tidens biologiska läkemedel. Förhoppningen är att de därigenom kan användas som läkemedel för målproteiner inuti kroppens celler, säger Jan Kihlberg, professor vid institutionen för kemi vid Uppsala universitet, initiativtagare och en av studiens forskningsledare.

Fram tills nu har lite varit känt om hur denna klass av relativt stora molekyler lyckas passera det skyddande yttre membranet i kroppens celler. Cellpermeabilitet är en nödvändig egenskap om de ska kunna utvecklas till läkemedel som kan nå sina mål i kroppen. Den tvärvetenskapliga gruppen av forskare har undersökt en stor samling av makrocykler för att systematiskt studera hur molekylernas struktur påverkar hur väl de kan korsa cellmembranets barriär.

- Vi visar att dessa molekyler har förmågan att växla mellan former som exponerar vattenälskande delar och former där sådana delar av molekylerna är dolda från den omgivande miljön. Denna kameleontlika flexibilitet gör det möjligt för dem att vara både lösliga i vatten och kunna passera genom det oljiga cellmembranet, säger Björn Over från AstraZeneca R&D i Göteborg.

Författarna presenterar också nya datorbaserade metoder som kan användas för att förutsäga makrocykliska molekylers förmåga att passera genom cellens membran.

- Detta kommer att göra det möjligt för läkemedelsforskare att prioritera de molekyler som har möjlighet att nå sina mål, och att fullt ut ta till vara på denna lovande klass av molekyler, säger Pär Matsson vid institutionen för farmaci vid Uppsala universitet.

Författarna är verksamma vid Uppsala universitet, Broad Institutet vid MIT och Harvard, AstraZeneca och SciLifeLab.

Link to the article at Nature Chemical Biology

För mer information kontakta:
Jan Kihlberg, professor vid institutionen för kemi, Uppsala universitet, mobil 070-846 76 58, e-mail jan.khilberg@kemi.uu.se