Ny insikt om hur virus utnyttjar värdproteiner till sin fördel öppnar för nya virusläkemedel

Virus har en mycket begränsad uppsättning av gener och måste därför i stor utsträckning förlita sig på värdcellens proteiner för att kunna föröka sig. Ny forskning visar nu att ett specifikt värdcellsprotein krävs för att många humanpatogena virus ska kunna transportera sin nukleinsyra inom värdcellen. Upptäckten öppnar för nya möjligheter att utveckla läkemedel för att behandla virusinfektioner.

Studien, som publiceras denna vecka i den vetenskapliga tidskriften Proceedings of National Academy of Sciences, har letts från Uppsala universitet. Med modern DNA-sekvenseringsteknik är det relativt lätt att identifiera alla gener som kodar för proteiner i en organism men det är ofta mycket mer utmanande att verkligen förstå proteiners cellulära funktion. Den humana genen ZC3H11A, som beskrivs i den aktuella studien, har varit känd i ungefär 20 år men dess funktion har i princip varit okänd.

- Vi har varit intresserade av denna gen i flera år och bestämde oss slutligen för att inaktivera genen med CRISPR-Cas9 teknologin i en mänsklig cellinje, förklarar Shady Younis, som utförde denna forskning som en del av sina doktorandstudier. Inaktiveringen av ZC3H11A hade dock liten effekt på cellförökning, vilket visar att denna gen inte är nödvändig för tillväxten av dessa humana celler.

Shady Younis diskuterade detta något nedslående resultat under en institutionssammankomst med en av sina doktorandkollegor, Wael Kamel, som gjorde sina doktorandstudier om biologin hos adenoviruset. Detta ledde till ett förslag att försöka utmana de celler som saknar ZC3H11A med en virusinfektion. Till deras förvåning visade det sig att det blev en drastisk minskning av tillväxten av adenovirus i celler som saknade ZC3H11A jämfört med celler som uttryckte detta protein. Denna överraskande upptäckt är ett utmärkt exempel på hur en bra vetenskaplig miljö kan inspirera forskare till ett kreativt samarbete som kan leda till genombrott i forskningen.

- Vi har nu visat att minst fyra olika virus, adenovirus, influensavirus, HIV och herpes simplexvirus, som alla replikerar i värdcellernas kärna, är beroende av ZC3H11A-proteinet för effektiva tillväxt, säger Wael Kamel. Dessa virus behöver ZC3H11A för transport av virus RNA från kärnan till cytoplasman där virusproteinerna kommer att produceras innan virusen kan lämna cellen och infektera andra celler.

Forskargruppen har visat att ZC3H11A är ett stress-inducerat RNA-bindande protein och därför tycks vara en del av en tidigare okänd mekanism för hur celler hanterar stress.

- Observationen att mängden ZC3H11A-protein ökar under en virusinfektion var ett mycket överraskande resultat eftersom virus vanligtvis stänger av uttrycket av värdcellsproteiner för att gynna virusproduktionen, förklarar Göran Akusjärvi som ledde studien tillsammans med Leif Andersson vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Våra data tyder på att virus som replikerar i cellkärnan har kapat en mekanism för RNA-transport aktiverad under stress.

ZC3H11A-genen finns i alla ryggradsdjur och uttrycks i de flesta mänskliga celler, så det är utan tvekan ett protein med en viktig funktion. Det faktum att det inte verkar vara kritiskt för celltillväxt, men däremot för replikering av flera medicinskt viktiga virus, gör det intressant som en målmolekyl för utveckling av nya antivirala bredspektrum-terapier.

- Det finns ett starkt behov av att utveckla nya antivirala läkemedel, vilket väl illustreras av den ganska allvarliga influensan vi har haft den gångna vintern, säger Leif Andersson. Ett viktigt mål för forskargruppen är nu att testa om de kan blockera hur virus utnyttjar funktionen av ZC3H11A-proteinet och om detta kommer att hämma virustillväxten hos levande djur och hos människor. I den nu publicerade studien har de visat att så är fallet om man inaktiverar ZC3H11A i odlade celler.

Referens: Multiple nuclear-replicating viruses require the stress-induced protein ZC3H11A for efficient growth, PNAS, doi/10.1073/pnas.1722333115

Bildtexter:
Bild 1. Lokalisering av ZC3H11A-proteinet i humana HeLa-celler infekterade med adenovirus. Foto: Shady Younis.

Bild 2. ZC3H11A-proteinet (i grönt) omger adenovirusreplikationscentra hos människa i HeLa-celler. Foto: Shady Younis.

För mer information kontakta:

Professor Leif Andersson, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala Universitet, e-mail: Leif.Andersson@imbim.uu.se

Professor Göran Akusjärvi, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala Universitet, phone: +46-70 425 0361, e-mail: Goran.Akusjarvi@imbim.uu.se