​​​Nya läkemedel mot nervgaser i sikte

Nervgasen sarin orsakar en dödlig överstimulering av nervsystemet. Inom några minuter måste den drabbade behandlas med motgift som häver förgiftningen. I dag publiceras en banbrytande studie i PNAS som i detalj beskriver hur ett sådant läkemedel fungerar. Bakom studien står forskare från Totalförsvarets forskningsinstitut, Umeå universitet och Tyskland.

Sarin är en lättflyktig nervgas. Akut sarinförgiftning orsakar bland annat synrubbningar, kräkningar, andnöd och slutligen döden.

– Nervgaser är fruktansvärda vapen och vi hoppas att våra resultat kan leda till förbättrade läkemedel, säger Anders Allgardsson, biokemist vid FOI, Totalförsvarets forskningsinstitut.

Nervgaser förstör funktionen av ett mycket viktigt protein i nervsystemet som heter acetylkolinesteras. Så länge nervgasen sitter bundet till proteinet förhindras nedbrytningen av en viktig signalsubstans. Motgiftet HI-6 avlägsnar nervgasen och återställer nervsystemets funktion. Trots att läkemedel mot nervgasförgiftningar har använts under en lång tid har det hittills saknats en klar bild av hur de faktiskt fungerar.

Efter flera års arbete presenterar nu kemister från bland annat FOI och Umeå Universitet en tredimensionell struktur som avbildar HI-6 ögonblicket innan bindningen mellan nervgasen och proteinet bryts. Strukturen ger en högupplöst bild som i detalj beskriver individuella atomers position och ger en förståelse för hur bindningen mellan proteinet och nervgasen bryts.

Genom att kombinera tredimensionella strukturavbildningar med avancerade beräkningar och biokemiska experiment kunde det vetenskapliga genombrottet bli möjligt.

– Med röntgenkristallografi såg vi svaga spår av den signal vi sökte, men signalen var så svag att vi beslutade oss för att integrera avbildningarna med kvantkemiska metoder. Efter krävande beräkningar med superdatorn hos High Performance Computing Center North här på Umeå universitet lyckades vi slutligen, säger Anna Linusson, professor på kemiska institutionen vid Umeå universitet.

Beräkningarna stödde att den svaga signalen i de röntgenkristallografiska data faktiskt kom från HI-6 och sarin. Viktiga bekräftande pusselbitar kom också från experiment där systemet stördes genom att mutera proteinet eller genom att introducera isotoper.

– Efter sju års arbete med en rad olika tekniker är vi slutligen i hamn och kan visa en enhetlig bild av hur HI-6 närmar sig sarin. Det öppnar helt nya möjligheter att ta fram motgift mot sarin och andra nervgaser genom strukturbaserad molekylär design säger Anders Allgardsson.

Studien är ett samarbete mellan Umeå universitet, Totalförsvarets forskningsinstitut, och tyska Bundeswehr Institute of Pharmacology and Toxicology. Arbetet publiceras i den ansedda tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

Originalpublikation:

Anders Allgardsson, et al: Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. PNAS 2016, doi:10.1073/pnas.1523362113

http://www.pnas.org/content/early/2016/04/28/1523362113

För mer information, kontakta gärna:

Anna Linusson, Kemiska institutionen vid Umeå universitet
Telefon: 090-786 68 90
E-post: anna.linusson@umu.se

Anders Allgardsson, FOI, Totalförsvarets forskningsinstitut
Telefon: 072-570 92 48
E-post: anders.allgardsson@foi.se

Bildtext: En modell av hur sarin och HI-6 ligger i proteinet acetylkolinesteras omedelbart innan HI-6 avlägsnar sarin och återställer proteinets funktion. Modellen har tagits fram genom att kombinera röntgenkristallografi med kvantkemiska beräkningar. Sarin i magenta, HI6 i grönt, syre i rött, fosfor i orange och kväve i blått. Källa: FOI