Nyupptäckt mutation förklarar många fall av ALS

Mutationer i genen TBK1 är den tredje vanligaste orsaken bakom utveckling av sjukdomen ALS i Sverige. Mutationen kan även orsaka demenssjukdomen FTD. Det visar Peter M Andersen, överläkare och professor i neurologi vid Umeå universitet i en artikel, som publiceras i tidskriften Nature Neuroscience.

ALS, eller familjär amyotrofisk lateral skleros, är en neurodegenerativ sjukdom som drabbar nervsystemets motorneuron, vilket gör att patienterna successivt förlorar kontrollen över sina muskler. Sjukdomen kan leda till förlamning och även död inom ett antal år efter insjuknandet.

Studier av arvsmassan har hittills påvisat ett antal förändringar, så kallade mutationer, som kan kopplas till utveckling av ALS.

– I dag känner vi till 29 ärftliga anlag som kan ge ALS. Förändringar, mutationer, i dessa gener finns hos cirka hälften av alla patienter med familjär ALS-diagnos, där sjukdomen finns i släkten och hos 5-8 procent av patienter med så kallad sporadisk ALS. Orsakerna till ALS hos övriga, det vill säga mer än två tredjedelar av patienterna, är ännu helt okända, säger Peter M Andersen.

För att undersöka sambanden mellan genetiska förändringar och ALS närmare har Peter M Andersen och hans kollegor vid Umeå universitet, tillsammans med forskare vid universitet i Tyskland, Frankrike och Portugal, undersökt en del av arvsmassan hos 252 patienter med ALS, som har en familjär form av sjukdomen. Ingen av patienterna hade mutationer i de kända sjukdomsanlagen för ALS. I studien analyserades mer än 20 000 ärftliga anlag, vilket är det mest omfattande analysarbete inom ALS-forskning som någonsin har utförts.

Studien visar att 4 procent av ALS-patienterna hade en mutation i genen TBK1, som gör att den inte fungerar och att denna mutation kan kopplas till fall av ALS i familjen. Den här typen av mutationer fanns inte hos friska kontrollpersoner eller hos 1 010 individer som hade utvecklat ALS utan att ha sjukdomen i släkten.

I den friska cellen kodar genen TBK1 för ett protein som är involverat vid en process när cellerna städar bort gammalt protein. TBK1 interagerar även med två andra gener, OPTN och p62, som är involverade i samma process. Om TBK1 inte fungerar tillräckligt kan proteinerna p62 och OPTN inte aktiveras. Det leder till att klumpar av felveckat protein samlas i cellerna, vilket kan ses hos patienter som har avlidit på grund av ALS.

Vid studier av familjer i Sverige, Danmark, Frankrike och Tyskland, där forskarna har upptäckt ALS-patienter med TBK1-mutation, visade det sig att sådana mutationer inte bara fanns hos patienter med ALS utan också hos personer med en demenssjukdom kallad frontotemporal demens, FTD.

Att den aktuella TBK1-mutationen även kan predisponera för FTD är enligt Peter Andersen en upptäckt som har stor betydelse för diagnostik av nya patienter med ALS eller FTD, för rådgivning av anhöriga till patienter i sådana familjer och för utvärdering av nya läkemedel som inverkar på TBK1, p62 och OPTN.

– Sammantaget är detta väldigt viktiga resultat. Studien visar att mutationer i TBK1 är den tredje vanligaste kända orsaken till ALS i Sverige. Men också att mutationer i genen TBK1 både kan ge upphov till ALS och FTD, ibland båda hos samma patient. Det ger ytterligare stöd för ett nära biologisk samband mellan vissa typer ALS och demenssjukdomar, säger Peter M Andersen, som tack vare resultaten i ett längre perspektiv även ser tänkbara möjligheter att behandla sjukdomen.

– Ur teoretisk synpunkt borde det vara möjligt att tillföra extra TBK1 och därmed återställa normal funktion i cellens städprocess för att ta bort felveckat protein. Det är ännu för tidigt att säga om det fungerar, men vi utför för närvarande sådana försök på zebrafisk och cellinjer från tre svenska och en dansk patient, säger Peter M Andersen.

Läs studien i tidskriften Nature Neuroscience

För mer information om studien, kontakta gärna:

Peter M Andersen
Telefon: 090-785 23 72, 070-647 69 13
E-post: peter.andersen@umu.se

Porträttfoto för nedladdning

Fakta om ALS

• Sjukdomsorsaken är oftast okänd, någon miljöfaktor har aldrig identifierats. Cirka tio procent har sjukdomen i släkten. Trettio ALS-sjukdomsgener har identifierats.
• I Sverige insjuknar 200-220 personer per år.
• Personer i alla ålder kan drabbas. Vanligast är i 50-70 års åldern. Dubbelt så många män som kvinnor drabbas.
• Genomsnittlig överlevnad är 2,5 – 3 år, men 10 procent av patienterna lever >10 år med sjukdomen.
• Det finns ingen botande eller förebyggande behandling.
• Sedan 1996 finns bromsmedicin som kan förlänga överlevnaden med några månader. Effekten är störst om medicinen sätts in tidigt i sjukdomsförloppet.
• Det finns numera specialiserade ALS-team för att på bästa sätt kunna hjälpa patienter och deras anhöriga.

Om studien

Nature Neuroscience 2015, Haploinssuficiency of TBK1 causes amyotrophic lateral sclerosis and fronto-temporal dementia

Freischmidt Axel, Wieland T, Richter B, Ruf W, Veronique Schäffer V, Müller K, Marroquin N, Frida Nordin F, Hübers A, Weydt P, Susana Pinto S, Press R, Millicamps Stéphanie, Molko N, Bernard E, Desnuelle C, Soriani M-H, Dorst J, Graf E, Nordström U, Feiler MS, Putz S, Böckers TM, Meyer T, Winkler AS, Winkelman J, de Carvalho M, Thal DR, Otto M, Brännström T, Volk AE, Kursula P, Danzer KM, Lichtner P, Dikic I, Meitinger T, Ludolph AC, Strom TM, Andersen PM, Weishaupt JH.