Grashüpfer oder Flusskrebs: Mit ‚Alfons‘ zu innovativen Therapien

Wie sieht eigentlich die Zukunft der Forschung aus? Darauf gibt „Alfons“ eine Antwort. Was klingt wie ein etwas aus der Mode gekommener Vorname, steht für Hochtechnologie vom Feinsten. „Automated Liquid Formulation Screening“ ist eine echte Innovation: Anhand der mit diesem System generierten Daten können Wissenschaftler unter anderem berechnen, wie sich ein bestimmter biopharmazeutischer Wirkstoff verhält. Dieses Feld der mathematischen Simulationen nennt sich ‚Predictive Analytics‘. Und mit jedem Versuch lernen die Wissenschaftler dank der intelligenten Lösung für die Laborautomatisierung weiter dazu. Im Gespräch erklärt AbbVie-Forscher Michael Siedler*, was das genau für die Patienten und die Forschung an neuen Therapien bedeutet.

Michael, wofür steht ‚Predictive Analytics‘?

Michael: Im Bereich der Biologika bauen wir in der Forschung neuartige Moleküle zusammen, um bessere Therapien zu ermöglichen, zum Beispiel um sie noch besser im Körper an die Stelle zu bekommen, wo und in welchen Mengen sie gebraucht werden. Beispielsweise bei den Antikörper-Wirkstoff-Kombinationen (ADCs, Antibody Drug Conjugates). Diese „künstlichen“ Moleküle haben aber gegenüber den natürlich vorkommenden den Nachteil, dass sie keinerlei „Evolutionsprozesse“ durchlaufen haben, die unter anderem für eine ausreichende Stabilität wichtig sind. Daher müssen wir im Labor viele Versuche durchführen, um diese neuen Molekülen nachträglich zu stabilisieren. Hier kommt ‚Predictive Analytics‘ ins Spiel: Das steht generell für die Fähigkeit, bestimmte Dinge anhand von Daten vorherzusagen, z. B. bei Amazon anhand meines Konsumverhaltens zu ermitteln, welches Produkt für mich noch interessant sein könnte. Übertragen auf unseren Fall würden wir gern die Stabilität bestimmter biotechnologisch hergestellter Moleküle anhand ihrer Struktur vorhersagen, um weniger und zielgerichteter Experimente im Labor durchzuführen.

Das ist heute schon möglich?

Michael: Zum Teil schon.Wir befinden uns auf dem Weg dahin. Moderne Biologika-Therapien sind nicht nur hocheffizient, sondern auch sehr komplex in der Entwicklung. Um hier stabile Moleküle wie ADCs zu bauen, brauchen wir vor allem viele Daten.

Big Data ist nicht übertrieben: Bei einem einzigen Versuchsmodul sammelt ‚Alfons‘ im Mittel
105.408 Datenpunkte, mit denen die Stabilität biopharmazeutischer Wirkstoffe ermittelt wird.

Wie sieht der Weg denn aus, also wie kommen wir zu diesen Daten?

Michael: Seit rund vier Jahren arbeiten wir in Ludwigshafen an einem neuen Entwicklungskonzept, und zwar mit „Alfons“. Das ist ein neuartiger Roboter, oder vielmehr eine ganze Roboterstraße zum Screenen und Analysieren von biopharmazeutischen Molekülen: Grundkonzept ist dabei, zu standardisieren, miniaturisieren und somit letztlich auch eine Automatisierung zu ermöglichen. Vereinfacht heißt das, wir machen Versuche unter immer gleichen Bedingungen. Dabei brauchen wir durch die Miniaturisierung der Versuche beispielsweise deutlich geringere Wirkstoffmengen als mit herkömmlichen Methoden. Das macht uns schneller und effizienter. Das Wichtigste ist jedoch, dass wir mit jedem neuen Versuch Daten sammeln, die wir nach entsprechender Aufbereitung zu einem stetig wachsenden Gesamtdatensatz hinzufügen. Wir lernen also mit jedem Durchlauf dazu. Die Ergebnisse lassen sich darüber hinaus teilweise auf andere Moleküle übertragen. Mit diesem Wissen können wir letztendlich Therapien noch schneller und effizienter zu den Patienten bringen.

Statt der früher benötigten ca. 200 g Wirkstoff braucht das System nur ca. 20 g Wirkstoff und generiert dabei ca. 1000x mehr Daten in einem maschinell prozessierbaren Format.

Häufig hört man, diese Art der Forschung sei bahnbrechend.

Michael: Wir arbeiten heute ganz anders als noch vor ein paar Jahren. Früher haben wir in der Formulierung einen empirischen Ansatz verfolgt. Das heißt vereinfacht, wir haben uns auf unsere Erfahrung verlassen und dann ausprobiert. Beispielsweise hat man für die Entwicklung neuer Wirkstoffe häufig auf die Erfahrungen mit anderen Antikörpern aufgebaut und übernommen, was in früheren Versuchen gut funktioniert hat. Das beruhte also ein Stück weit auf Intuition. Dieses Vorgehen wird zunehmend schwierig, wenn sich die Ausgangslage fundamental ändert, z.B. Änderungen am Molekülformat vorgenommen werden. Dann fängt man im Prinzip wieder von vorn an. Da hilft es natürlich sehr, wenn in sehr kurzer Zeit möglichst viele Daten generiert werden können.

Genau hier setzt unser High-Throughput-Screening an: Über die Vielfalt an Daten, die wir generieren, können wir im Vorfeld sehr genau ermitteln, wie sich ein neues Molekül verhält und unter welchen Bedingungen es am stabilsten ist. Das verändert die Art, wie wir entwickeln, grundlegend. Letztlich kommen wir von einem zuvor eingeschränkten Produktverständnis zu einem umfassenden. Damit erfüllen wir auch die steigenden Erwartungen, die Zulassungsbehörden an uns haben. Das heißt, dass wir auch für ein komplett neuartig entworfenes Molekül zeigen können, ob und unter welchen Bedingungen es stabil genug für die Anwendung am Menschen ist - ob es nun ein „Grasshopper“ oder „Crayfish“ ist.

Was ist denn ein Grashopper oder ein Crayfish?

Michael: (grinst): Unsere Protein Designer sind halt sehr kreativ – das müssen sie auch sein. Die englischen Bezeichnungen für Grashüpfer und Flusskrebs stehen für bestimmte neue Typen von Antikörpern. Die Namen haben sie aufgrund ihrer Form, die neue Funktionen ermöglichen.

Mit neuartigen Molekül-Kombinationen sollen Therapien entwickelt werden, die zielgerichteter und effizienter in Krankheitsprozesse im menschlichen Körper eingreifen.

Wo zeigen sich Veränderungen in der Arbeitsweise?

Michael: Beispielsweise schon bei der Zusammensetzung des Teams. Wir brauchen heute in der Produktentwicklung auch Spezialisten für die Bereiche IT, den Umgang mit Daten und Datenbanken (Data Scientist) sowie Automatisierung. Das war vor wenigen Jahren noch nicht vorstellbar. Da bestanden die Teams üblicherweise aus dem Laborleiter und rund drei Mitarbeitern mit pharmazeutischem, chemischem oder biologischem Hintergrund.

Und was sind die nächsten Schritte?

Michael: Unser nächstes Ziel ist es, die volle Automation unserer Versuche zu erreichen. Die Daten, die wir generieren, sind dabei der eigentliche Wert und sollten für jeden im Unternehmen, der damit arbeiten will, jederzeit abrufbar sein. Je besser die Datenlage für ein bestimmtes Molekülformat ist, desto besser können wir Versuche dann durch mathematische Modelle ergänzen und im Idealfall ersetzen. Dafür müssen wir unser Wissen zusammentragen und so aufbereiten, dass es unseren Forschern immer zur Verfügung steht. Auf diese Weise können wir es schaffen, weitere innovative Therapien für die schwersten Erkrankungen zu finden und sie möglichst schnell und effizient zu den Menschen zu bringen.

*Michael Siedler ist Research Fellow und Leiter der Abteilung High Throughput Screening and Advanced Formulation Sciences bei AbbVie in Ludwigshafen – und damit einer von mehr als 1000 Forschern am Standort Deutschland.