Tutkimusuutinen: AbbVien upadasitinibilla saavutettiin kliinisiä ja endoskooppisia päätetapahtumia faasi II Crohnin taudin tutkimuksessa

• 52-viikkoisen CELEST-tutkimuksen tulokset osoittivat, että 42 %:lla - 71%:lla upadasitinibihoitoa saaneista potilaista, jotka saavuttivat kliinisen vasteen tutkimuksen 16-viikkoisen induktiohoitovaiheen jälkeen, hoitovaste säilyi 36-viikkoisen jatkovaiheen loppuun asti¹
• Upadasitinibin yleinen turvallisuusprofiili vastasi muiden upadasitinibitutkimusten tuloksia, eikä uusia turvallisuussignaaleja havaittu¹
• CELEST-tutkimuksen 16-viikkoisen induktiohoitovaiheen tietojen osa-analyysissä todettiin, että muokatun kliinisen remission^a viikolla 4 saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus oli eri upadasitinibihoitoryhmissä (6 mg, 12 mg tai 24 mg kahdesti vuorokaudessa) merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä²
• CELEST-tutkimuksen induktiohoitovaiheen tietojen erillisessä analyysissä todettiin, että niiden tutkittavien prosenttiosuus, jotka saavuttivat viikolla 16 muokatun kliinisen remission ilman steroideja tai kliinisen remission^b, oli 24 mg upadasitinibia kahdesti vuorokaudessa saaneiden parissa merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä³

CELEST-tutkimuksessa arvioitiin upadasitinibin käyttöä keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista Crohnin tautia sairastavilla aikuis­potilailla, joilla immunomodulanttihoito tai tuumorinekroositekijä alfan (TNF-a) salpaajahoito ei tuonut riittävää vastetta tai oli huonosti siedetty. Kaksoissokkoutetun faasi II CELEST-tutkimuksen jatkovaiheen tulosten mukaan 42 %:lla - 71%:lla upadasitinibihoitoa saaneista potilaista, jotka saavuttivat kliinisen vasteen 16 viikon induktiohoitovaiheen jälkeen, hoitovaste säilyi 36 viikon jatkovaiheen loppuun asti. Suuremmilla upadasitinibiannoksilla (6 mg ja 12 mg kahdesti vuorokaudessa) saavutettiin numeerisesti paremmat tulokset kuin 3 mg kahdesti vuorokaudessa ‑annoksella 52 viikon kohdalla.¹

CELEST-tutkimus on 52 viikon pituinen faasi II satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus, johon kuuluu 16 viikon induktiohoitovaihe eri annoksilla ja 36 viikon jatkovaihe. 16 viikon induktiohoitovaiheessa hoitovasteen saavuttaneet potilaat siirtyivät tutkimuksen jatkovaiheeseen, jossa arvioitiin eri upadasitinibiannosten käyttöä viikolle 52 asti.¹

Tulosten mukaan potilailla, jotka saavuttivat vasteen upadasitinibi-induktiohoidolle viikolla 16, kliiniset remissioprosentit ja endoskooppiset vasteprosentit^f viikolla 52 olivat numeerisesti suuremmat 12 mg kahdesti vuorokaudessa upadasitinibia saaneessa jatkovaiheen ryhmässä kuin muita hoitoannoksia käyttäneissä ryhmissä.¹ Upadasitinibia kahdesti vuorokaudessa annoksilla 3 mg, 6 mg ja 12 mg saaneiden ryhmissä todettiin myös muokatun kliinisen remission saavuttaneiden osuuden kasvaneen annoksen myötä.¹

a Upa: upadasitinibi

b: Muokattu kliininen remissio: hyvin löysien tai nestemäisten ulostamiskertojen (SF) määrä keskimäärin vuorokaudessa ≤ 2,8 ja vatsakipupisteet (AP) keskimäärin vuorokaudessa ≤ 1,0 ja kummatkin vähintään yhtä hyviä kuin induktiohoidon lähtötilanteessa, kun lähtötilanteen SF-arvo oli > 4,0 tai AP-arvo oli > 2,0

c: Kliininen remissio: vuorokauden SF-keskiarvo ≤ 1,5 ja vuorokauden AP-keskiarvo ≤ 1,0, kummatkin vähintään yhtä hyviä kuin induktiohoidon lähtötilanteessa

d: Kliininen vaste: vuorokauden SF-keskiarvo pienentynyt ≥ 30 % lähtötilanteesta tai vuorokauden AP-keskiarvo pienentynyt ≥ 30 % lähtötilanteesta, kummatkin vähintään yhtä hyviä kuin lähtötilanteessa

e: Endoskooppinen remissio: Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease -pisteet (SES-CD) ≤ 4 ja pienentyneet lähtötilanteesta vähintään 2 pistettä, eikä minkään yksittäisen muuttujan osapistemäärä ole > 1.

f: Endoskooppinen vaste: SES-CD-pisteet pienentyneet > 50 % lähtötilanteesta tai endoskooppinen remissio

**n = 28, ***n = 27, ****n = 18

Tässä tutkimuksessa upadasitinibin yleinen turvallisuusprofiili vastasi muissa upadasitinibitutkimuksissa todettua turvallisuusprofiilia, eikä uusia turvallisuussignaaleja havaittu. Haittatapahtumien, vakavien haitta­tapahtumien ja infektioiden ei todettu olevan yhteydessä annokseen. 12 mg kahdesti vuorokaudessa ‑ryhmässä todettiin kaksi maligniteettia (Hodgkinin tauti ja kateenkorvan syöpäkasvain).¹ Tutkimuksessa ei tapahtunut yhtään kuolemantapausta.¹

Kliinisen tilan koheneminen upadasitinibihoidon aloituksen yhteydessä CELEST-tutkimuksen induktiohoitovaiheessa

CELEST-tutkimuksen 16 viikon tiedoista tehdyssä osa-analyysissä arvioitiin, kuinka pian upadasitinibihoidon aloittamisen jälkeen kliininen tila koheni keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista Crohnin tautia sairastavilla potilailla upadasitinibihoidon aikana. Upadasitinibia 6 mg, 12 mg tai 24 mg kahdesti vuorokaudessa saaneissa ryhmissä merkitsevästi suurempi prosenttiosuus potilaista saavutti muokatun kliinisen remission jo viikolla 4 kuin lumeryhmässä (kaikkien vertailujen p ≤ 0,05). Tämä kliininen tulos säilyi ajan mittaan potilailla, jotka saivat induktiohoitona 24 mg upadasitinibia kahdesti vuorokaudessa 16 viikon ajan.²

Upadasitinibihoitoa saaneiden potilaiden kliiniset päätetapahtumat ilman steroidihoitoa ja endoskooppiset päätetapahtumat CELEST-tutkimuksen induktiohoitovaiheessa

CELEST-tutkimuksen 16 viikon induktiohoitovaiheen tiedoista tehdyssä erillisessä osa-analyysissä arvioitiin mahdollisuutta saavuttaa kliinisiä päätetapahtumia ilman steroidohoitoa keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista Crohnin tautia sairastavilla potilailla upadasitinibihoidon aikana. Tulokset osoittivat, että upadasitinibia 24 mg kahdesti vuorokaudessa saaneiden ryhmässä merkitsevästi suurempi prosenttiosuus potilaista pystyi lopettamaan steroidihoidon ja saavutti kliinisiä päätetapahtumia (muokattu kliininen remissio, kliininen remissio ja CDAI-pistemäärä [Crohn’s Disease Activity Index] < 150) viikkoon 16 mennessä kuin lumeryhmässä (kaikkien vertailujen p ≤ 0,05). Lisäksi numeerisesti suurempi prosenttiosuus upadasitinibia 6 mg tai enemmän kahdesti vuorokaudessa käyttäneistä potilaista pystyi lopettamaan kortikosteroidihoidon ja saavuttamaan endoskooppisen vasteen viikolla 16 verrattuna lumeryhmään.³

Tietoa CELEST-tutkimuksesta

CELEST-tutkimus on faasi II satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Siinä arvioidaan eri upadasitinibiannosten tehoa ja turvallisuutta aikuispotilailla, joilla on keski­vaikea tai vaikea, aktiivinen Crohnin tauti ja joilla immunomodulanttihoito tai TNF:n salpaajahoito ei ole tuonut riittävää vastetta tai on ollut huonosti siedetty.¹ Potilaiden CDAI-pistemäärät (Crohn’s Disease Activity Index) olivat vähintään 220 ja enintään 450, nestemäisiä/löysiä ulostuskertoja (SF) oli vuorokaudessa keskimäärin ≥ 2,5 tai vuorokauden vatsakipupisteiden (AP) keskiarvo oli ≥ 2,0, ja SES-CD-pisteet (Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease) olivat ≥ 6 (tai ≥ 4, jos potilaan tauti rajoittui ileumiin). Tutkimukseen otettiin 220 potilasta, joista 96 prosentilla vähintään yksi TNF:n salpaajahoito oli epäonnistunut tai ollut huonosti siedetty.¹³ Potilaat satunnaistettiin saamaan kaksoissokkoutettuna induktiohoitona joko lumelääkettä tai välittömästi vapautuvaa upadasitinibia annoksella 3 mg, 6 mg, 12 mg tai 24 mg kahdesti vuorokaudessa tai 24 mg kerran vuorokaudessa viikkoon 16 asti, minkä jälkeen he saivat sokkoutettua jatkohoitoa 36 viikon ajan. Kaikki potilaat, jotka suorittivat 16-viikkoisen induktiohoitovaiheen loppuun, satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1:1 saamaan kaksoissokkoutetusti upadasitinibia annoksella 3 mg tai 12 mg kahdesti vuorokaudessa tai 24 mg kerran vuorokaudessa vielä 36 viikon ajan. Tutkimuksen kokonaiskesto oli 52 viikkoa.

Myöhemmin 24 mg kerran vuorokaudessa ‑ryhmä lopetettiin ja tutkimukseen lisättiin uusi hoitoryhmä, jonka upadasitinibiannos oli 6 mg kahdesti vuorokaudessa. Jatkovaiheeseen uudelleen satunnaistetuista 180 potilaasta 153 oli saanut induktiohoitona upadasitinibia.¹ Rinnakkaisina ensisijaisina päätetapahtumina olivat niiden potilaiden osuudet, jotka saavuttivat kliinisen remission (SF ≤ 1,5 ja AP ≤ 1, molemmat vähintään yhtä hyviä kuin lähtötilanteessa) viikolla 16 tai endoskooppisen remission (SES-CD ≤ 4 ja ≥ 2 pistettä pienempi kuin lähtö­tilanteessa eikä mikään osapistemäärä > 1) induktiohoitovaiheen viikolla 12 tai 16.¹³ Viikolla 52 analysoituja päätetapahtumia (kaikki toissijaisia) olivat kliininen remissio (vuorokauden SF-keskiarvo ≤ 1,5 ja vuoro­kauden AP-pistekeskiarvo ≤ 1,0, molemmat vähintään yhtä hyviä kuin lähtötilanteessa), muokattu kliininen remissio (vuorokauden SF-keskiarvo ≤ 2,8 ja vuorokauden AP-pistekeskiarvo ≤ 1,0, molemmat vähintään yhtä hyviä kuin lähtötilanteessa), CDAI-pisteet < 150, korostunut kliininen vaste (vuorokauden SF-keskiarvo ≥ 60 % pienempi kuin induktiohoidon lähtötilanteessa ja vuorokauden AP-keskiarvo vähintään yhtä hyvä kuin lähtötilanteessa tai vuorokauden AP-keskiarvo ≥ 35 % pienempi kuin induktiohoidon lähtötilanteessa ja vuorokauden SF-keskiarvo vähintään yhtä hyvä kuin lähtötilanteessa; tai muokattu kliininen remissio), kliininen vaste (vuorokauden SF- tai AP-keskiarvo ≥ 30 % pienempi kuin induktiohoidon lähtötilanteessa, molemmat vähintään yhtä hyviä kuin lähtötilanteessa), endoskooppinen remissio (SES-CD ≤ 4 ja vähintään 2 pistettä pienempi kuin lähtötilanteessa eikä minkään yksittäisen muuttujan osa­pistemäärä > 1), endoskooppinen vaste (SES-CD-pisteet > 50 % pienemmät kuin lähtötilanteessa; tai endoskooppinen remissio) ja erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin pitoisuuden (hs-CRP) ja ulosteen kalprotektiini­pitoisuuden keskimuutos lähtötilanteesta.

Tutkimuksesta voi hakea lisätietoa osoitteesta www.clinicaltrials.gov (NCT02365649).¹

Tietoa upadasitinibista

AbbVien kehittämä upadasitinibi on tutkimusvaiheessa oleva, suun kautta otettava lääkeaine. Se on kehitetty estämään selektiivisesti JAK1-kinaasia, jolla on tärkeä merkitys immuunivälitteisten sairauksien patofysiologiassa.^{4–12, 14,15} Upadasitinibia arvioidaan parhaillaan faasi III tutkimuksissa nivelreuman, nivelpsoriaasin ja Crohnin taudin hoidossa, ja sen käyttöä tutkitaan myös haavaisen paksusuolitulehduksen, selkärankareuman, atooppisen ihottuman ja jättisoluarteriitin hoidossa.

Upadasitinibi on tutkimusvaiheessa oleva suun kautta otettava lääkeaine, jolla ei ole myyntilupaa. Upadasitinibin turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu.

Lisätietoja:

Anne Lehtonen
Lääketieteellinen johtaja, AbbVie Oy
+358 40 9022 397
anne.lehtonen@abbvie.com

Anna Kojo
Viestintäpäällikkö, AbbVie Oy
+358 50 3085 616
anna.kojo@abbvie.com

FIUPC180189/04.2018

¹ AbbVie. Arkistotiedot, ABVRRTI65458.
² AbbVie. Arkistotiedot, ABVRRTI64730.
³ AbbVie. Arkistotiedot, ABVRRTI64466.
⁴ Kremer JM, Emery P, Camp HS, et al. A Phase 2b study of ABT-494, a selective JAK1 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF therapy. Arthritis Rheumatol 2016; (doi:10.1002/art.39801):7.7 [ennakkojulkaisu verkossa].
⁵ Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. A randomized Phase 2b study of ABT-494, a selective JAK1 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol 2016;(doi: 10.1002/art.39808):7.7 [ennakkojulkaisu verkossa].
⁶ Voss, J, et al; Pharmacodynamics Of a Novel Jak1 Selective Inhibitor In Rat Arthritis and Anemia Models and In Healthy Human Subjects. [abstrakti]. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10 :2374. DOI: 10.1002/art.2013.65.issue-s10
⁷ Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2017. Saatavana osoitteessa: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html. Viitattu 19.12.2017.
⁸ A Study Comparing ABT-494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT) - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Clinicaltrialsgov. 2017. Saatavana osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426?term=select+next&rank=1. Viitattu 19.12.2017.
⁹ A Study Comparing ABT-494 to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT - PsA 1). Clinicaltrialsgov. 2017. Saatavana osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400?term=ABT-494&phase=2&rank=10. Viitattu 19.12.2017.
¹⁰ A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of ABT-494 for the Induction of Symptomatic and Endoscopic Remission in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Immunomodulators or Anti-TNF Therapy - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Clinicaltrialsgov. 2017. Saatavana osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02365649. Viitattu 19.12.2017.
¹¹ A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. Clinicaltrialsgov. 2017. Saatavana osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635. Viitattu 19.12.2017.
¹² A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). 2017. Saatavana osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487?term=ABT-494&cond=ankylosing+spondylitis&rank=1. Viitattu 19.12.2017.
¹³ A Study to Evaluate ABT-494 in Adult Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Clinicaltrialsgov. 2017. Saatavana osoitteessa: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117. Viitattu 19.12.2017.
¹⁴ AbbVie. Arkistotiedot, ABVRRTI64959.
¹⁵ Kim SC. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research. Vol. 65, No. 10, lokakuu 2013, pp 1600–1607.