AUGUSTUS visar fördelaktiga säkerhetsresultat för Eliquis jämfört med warfarin hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer och akut koronarsyndrom och/eller som genomgår perkutan koronarintervention

AUGUSTUS är den största kliniska prövningen i denna population av högriskpatienter som kräver både antikoagulantia och trombocythämmande behandling.

Bristol Myers-Squibb och Pfizer presenterar resultat från Fas 4-studien AUGUSTUS där Eliquis (apixaban) jämförs med warfarin hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer och som nyligen drabbats av akut koronarsyndrom (AKS) och/eller genomgår perkutan koronarintervention (PCI). Resultaten visar att bland patienter som får en P2Y₁₂-hämmare (trombocythämmare) med eller utan acetylsalicylsyra var andelen patienter med allvarliga eller kliniskt relevanta icke-allvarliga blödningar efter sex månader signifikant lägre för dem som behandlats med Eliquis jämfört med dem som behandlats med warfarin (10,5 % jämfört med 14,7 %); HR: 0,69, 95%, CI: 0,58-0,81; p<0,001). Dessa data presenterades vid American College of Cardiology hjärtkonferens i New Orleans och publicerades samtidigt i New England Journal of Medicine.

AUGUSTUS-studien, som utvärderade 4 614 patienter, är en öppen, prospektiv, randomiserad klinisk prövning utformad för att utvärdera två oberoende hypoteser:

• Om Eliquis 5 mg två gånger om dagen är lika bra eller bättre än warfarin avseende allvarliga eller kliniskt relevant icke-allvarliga blödningar, enligt definition av International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som nyligen drabbats av ett AKS och/eller genomgår PCI med planerad samtidig behandling med P2Y₁₂-hämmare samt med eller utan acetylsalicylsyra i låg dos.

• Om enkel trombocythämmande behandling med en P2Y₁₂-hämmare är bättre än dubbel trombocythämmande behandling med en P2Y₁₂-hämmare och acetylsalicylsyra i låg dos avseende allvarliga eller kliniskt relevanta icke-allvarliga blödningar enligt ISTH hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som nyligen drabbats av AKS och/eller genomgår PCI med planerad samtidig antikoagulantiabehandling (antingen Eliquis eller warfarin).

Vidare visar resultaten att bland patienter som fick en P2Y₁₂-hämmare och antikoagulantia var andelen patienter med allvarliga eller kliniskt relevanta icke-allvarliga blödningar vid sex månader signifikant högre för dem som fick acetylsalicylsyra jämfört med dem som fick placebo (16,1% jämfört med 9,0%); HR: 1,89, 95%, CI: 1,59-2,24; p<0,001).

- På grund av oro för större blödningar har det funnits frågor kring behandlingen av patienter med förmaksflimmer med AKS och/eller som genomgår PCI. Resultaten från denna studie ger ytterligare viktig information för läkare som behandlar dessa högriskpatienter, säger Dr Ziad Hijazi, överläkare och docent i kardiologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala och Uppsala Clinical Research Center, och som var nationell huvudprövare för studien i Sverige.

Prövarna analyserade också de fördefinierade sekundära sammansatta utfallen för död eller förekomst av inläggning på sjukhus, och död eller ischemiska händelser (bland annat hjärtinfarkt, stroke, sannolik stenttrombos eller brådskande revaskularisering). Vid sex månader var förekomsten av död eller förekomst av inläggning på sjukhus lägre bland patienter som behandlades med Eliquis och en P2Y₁₂-hämmare med eller utan acetylsalicylsyra (23,5% jämfört med 27,4%); HR: 0,83, 95%, CI: 0,74-0,93; p<0,002) och förekomsten av död eller ischemiska händelser liknande (6,7% jämfört med 7,1%); HR: 0,93, 95%, CI: 0,75-1,16; p<NS) jämfört med dem som fick warfarin. Patienter som fick en P2Y₁₂-hämmare och en antikoagulantia och som behandlades med acetylsalicylsyra hade liknande förekomst av död eller förekomst av inläggning på sjukhus (26,2% jämfört med 24,7%); HR: 1,08, 95%, CI: 0,96-1,21; p<NS) och liknande förekomst av död eller ischemiska händelser (6,5% jämfört med 7,3%); HR: 0,89, 95%, CI: 0,71-1,11; jämfört med dem som fick placebo.

- AUGUSTUS-studien utvärderade antitrombotiska behandlingar för den svårbehandlade patientgruppen med icke-valvulärt förmaksflimmer som även drabbas av hjärtinfarkt och/eller genomgår PCI. Dessa patienter är i behov av både antikoagulantia för att skydda sig mot stroke orsakat av förmaksflimmer och trombocythämmare för att skyddas mot återfall av hjärtinfarkt. Tidigare studier har visat att patienter som både erhåller trombocythämmare och antikoagulantia har ökad risk för blödning, detta gäller för alla orala antikoagulantia, även för Eliquis. Fynden i studien styrker bevisen från tidigare studier som demonstrerat Eliquis bättre säkerhetsprofil avseende blödningar jämfört med warfarin hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer, säger Christoph Varenhorst, medicinsk direktör, Pfizer.

Förmaksflimmer är den vanligaste typen av arytmi i världen och drabbade uppskattningsvis 33 miljoner människor år 2010.² 20-30 procent av personerna med förmaksflimmer har också samtidig kranskärlssjukdom,^3,4 vilket kan resultera i AKS eller kräva PCI. Dessutom har 5-10 procent av de patienter som genomgår PCI förmaksflimmer.^5,6,7,8 Medan orala antikoagulantia och behandling med dubbel trombocythämmande bidrar till att reducera risken för stroke respektive återkommande ischemiska händelser leder kombinationen också till en ökad blödningsrisk. Därför har ytterligare forskning krävts för att bidra med information kring de antitrombotiska behandlingar som finns tillgängliga för dessa högriskpatienter.

Om AUGUSTUS
AUGUSTUS är en internationell öppen randomiserad, kontrollerad multicenterstudie utformad med två faktorer med vardera två variabler (two-by-two factorial design) för att jämföra Eliquis med warfarin och acetylsalicylsyra med placebo i 4614 patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och som nyligen drabbats av akut koronarsyndrom (AKS) och/eller genomgår perkutan koronarintervention (PCI) och får en P2Y₁₂-hämmare under minst sex månader. Patienterna utvärderades för lämplighet för deltagande i studien under deras sjukhusvistelse för AKS och/eller PCI. 37,3 procent av de patienter som inkluderades i studien hade AKS och genomgick PCI, 23,9 procent hade medicinskt behandlat AKS och 38,8 procent genomgick elektiv PCI. Det primära utfallsmåttet var det sammansatta utfallet för allvarlig eller kliniskt relevant icke-allvarlig (CRNM) blödning definierat enligt International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH).⁹ Ett viktigt sekundärt utfallsmått var död eller första sjukhusvistelse. Andra sekundära utfallsmått var död eller ischemiska händelser (hjärtinfarkt, stroke, definitiv eller sannolik stenttrombos eller brådskande revaskularisering). AUGUSTUS var utformad som en säkerhetstudie och innehöll inget primärt utfallsmått för effekt.

Om förmaksflimmer
Förmaksflimmer (atrial fibrillation, AF), är den vanligaste formen av arytmi, eller hjärtrytmstörning. Icke-valvulärt förmaksflimmer (nonvalvular atrial fibrillation, NVAF) betecknar förmaksflimmer utan reumatisk sjukdom i mitralisklaffen eller mekanisk hjärtklaff. 370 000 människor uppskattas ha förmaksflimmer i Sverige¹⁰. Risken att drabbas av AF beräknas till cirka 25 procent för personer 40 år och äldre. AF ökar risken för stroke, i genomsnitt femfaldigt högre än för personer utan AF. Dessutom tenderar AF-relaterade fall av stroke att vara allvarligare än andra strokefall.

Om akut koronarsyndrom
Akut koronarsyndrom (AKS) är en term som används för att beskriva situationer där blodflödet till hjärtmuskeln plötsligt blockeras, såsom vid bland annat hjärtinfarkt. AKS drabbar ca 25 000 personer i Sverige varje år.¹¹ Kardiovaskulära sjukdomar är den främsta dödsorsaken runt om i världen. Enligt WHO ledde kardiovaskulära sjukdomar till 7,4 miljoner dödsfall under 2012.

Om perkutan koronarintervention
Perkutan koronarintervention (percutaneous coronary intervention, PCI), även kallad koronar angioplastik, är ett ingrepp som utförs för att öppna blockerade eller förträngda kranskärl. Angioplastik används också som en akut åtgärd vid en hjärtinfarkt. Enligt svenska hjärtregistret, Swedeheart utfördes 2017 drygt 22 000 sådana ingrepp i Sverige.

Om Eliquis
Eliquis (apixaban) är en oral selektiv faktor Xa-hämmare. Genom att hämma Faktor Xa, ett protein som spelar en nyckelroll för blodkoagulering, minskar Eliquis produktionen av trombin och uppkomsten av blodproppar. Eliquis är godkänt för ett flertal indikationer baserat på effekt- och säkerhetsdata från flera kliniska Fas 3-prövningar. Eliquis är ett receptbelagt läkemedel avsett för att minska risken för stroke och systemisk emboli hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF), för förebyggande av djup ventrombos (DVT) som kan leda till lungemboli (LE), för patienter som genomgått höft- eller knäplastikkirurgi, för behandling av DVT och LE, samt för att minska risken för återfall av DVT och LE efter initial behandling.

[1] Alexander JH et al. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2011;365:699-708

2 Peterson ED, Pokorney SD. New Treatment Options Fail to Close the Anticoagulation Gap in Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2017;69(20)

3 The AFFIRM Investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM study. American Heart Journal. 2002; 143: 991-1001

4 Capodanno, D., Angiolillo, DJ. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2014;7:133-124

5 Rubboli A, Colletta, M, Herzfeld J, et al. Periprocedural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention. Coronary Artery Disease. 2007;18:193-199

6 Wang TY, Robinson LA, Ou FS et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. American Heart Journal. 2008;155:361-8

7 Perez-Gomez F, Alegria E, Berjon J, et al. Comparative effects of antiplatelet, anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation: a randomized multicenter study. Journal of the American College of Cardiology. 2004;44:1557-668

8 Lip GY, Huber K, Andreotti, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thrombosis and Haemostasis. 2010;103:13-28

9 Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non&dash;major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non&dash;surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(11):2119-26

¹⁰ Riksförbundet Hjärt Lung, Flimmerrapporten 2018, sid. 6.

^11. Socialstyrelsen 2017