101 läkemedelskandidater mot levercancer banar väg för skräddarsydda läkemedel

Hjärtmedicinen perhexiline är en av 101 ämnen som förutsägs förhindra cancertillväxt hos de flesta patienter som lider av vår vanligaste levercancer, HCC . Det är ett resultat av ett nytt simuleringsbaserat angreppsätt där den personliga uppsättningen proteiner hos sex HCC-patienter användes.
– Det här är första gången som personliga sjukdomsmodeller har använts för att hitta och utvärdera nya potentiella läkemedel, säger professor Jens Nielsen vid Chalmers.

Vår vanligaste levercancer, hepatocellulär cancer, HCC, orsakar mer än en halv miljon dödsfall i världen varje år. Om cancern inte kan opereras bort är sjukdomen oftast dödlig inom 3-6 månader. Endast 30 procent av patienterna svarar på det bästa existerande läkemedlet, sorenafib. Ny forskning identifierar nu 101 läkemedelskandidater som förutsägs förhindra cancertillväxt hos samtliga sex studerade patienter, vilket väcker hopp om att kunna utveckla ett läkemedel som hjälper alla HCC-patienter.

Cancerceller ändrar sin ämnesomsättning för att kunna föröka sig. Att förstå mekanismerna, vilka metaboliska enzymer som är inblandade, när och hur, har varit ett viktigt fokus i jakten på nya läkemedelskandidater. Det är dock en utmanande uppgift, eftersom HCC involverar ett stort antal samspel mellan olika biologiska mekanismer, som dessutom skiljer sig från individ till individ.

Att hitta kandidaterna
Genomsnittlig modeller ger inte tillräckligt bra svar. För att ta de individuella variationerna i beaktande genererade forskarna personliga proteomikdata för HCC-patienter genom att använda de antikroppar som produceras i projektet Human Protein Atlas (läs mer nedan). Forskarna skapade sedan enskilda datormodeller för sex HCC-patienter baserat på deras fullständiga, personliga uppsättning av proteiner i kombination med en generisk karta över människans ämnesomsättning, som hade producerats i ett tidigare projekt.

– Jag är exalterad över hur framgångsrikt vi har lyckats att överföra våra modelleringsmetoder för jäst till att studera cancermetabolism, säger dr Rasmus Ågren, en av försteförfattarna till den vetenskapliga artikeln.

De sex personliga sjukdomsmodellerna användes sen för att hitta nya potentiella läkemedel mot cancer. En av de vanligaste typerna av cytostatika är så kallade antimetaboliter. Antimetaboliter förhindrar utnyttjandet av en eller flera metaboliter (de små molekyler som verkar och uppstår, och vars samspel tillsammans utgör en fullständig ämnesomsättning) genom att stoppa de katalyserande enzymerna. Genom att simulera effekten av alla möjliga antimetaboliter – mer än 3000 föreningar – genererade datorn potentiella anticancerläkemedel som kan vara effektiva i att hämma tumörtillväxt.

Dessutom simulerade forskarna effekten av dessa antimetaboliter på 83 friska celltyper i kroppen för att bedöma deras giftighet. Detta ledde till identifieringen av 101 antimetaboliter som förutsägs förhindra cancertillväxt i samtliga sex undersökta HCC patienter, medan 46 antimetaboliter hämmade tumörtillväxten hos endast en eller vissa av patienterna. Alla 147 förutsägs vara inte alltför giftiga för friska celler.

Kliniska tester
Angreppssättet leder till generella förutsägelser om gör tillräckligt många simuleringarna med individuella modeller för fler patienter.

–Med denna metod kan vi hitta och utvärdera nya potentiella läkemedel, vissa som skulle kunna användas för generell behandling av HCC, och andra specifikt för enskilda HCC-patienter. Vi kan också förutsäga falskt positiva läkemedelskandidater, som inte skulle vara effektiva i alla patienter. Detta skulle leda till mer riktad och effektiv cancerbehandling, säger Adil Mardinoglu vid Chalmers, även han försteförfattare.

En av antimetaboliterna testades på en cellkultur av en levercancer-cellinje. Det testade ämnet, perhexiline, hade en påverkan på cancercellernas livsduglighet jämförbar med sorafenib, vilket visar på datormodellernas förutsägande kraft. Perhexiline är ett läkemedel godkänt för hjärtsjukdom, och möjligheten att använda det mot HCC är naturligtvis intressant. Som en fortsättning på denna studie kommer perhexiline testas på andra cancercellinjer, eftersom forskarna tror att det kan hämma tillväxten även i andra typer av cancer. De inledande försöken ser mycket lovande ut.

Forskningen har finansierats med bidrag från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Läs artikeln i tidskriften Molecular Systems Biology: Identification of anticancer drugs for hepatocellular carcinoma through personalized genome-scale metabolic modeling

Massproduktion av individuella modeller med ny algoritm
Tinit, en ny algoritm för automatisk rekonstruktion av personliga modeller, har nyligen utvecklats vid Chalmers. Till skillnad från tidigare algoritmer möjliggör den framtagning av funktionella och simuleringsfärdiga modeller. Alla verktyg finns allmänt tillgängliga i den så kallade Raven toolbox.

Proteom från Human Protein Atlas
Samtliga modeller genererades utifrån de proteomikdata som genereras i projektet Human Protein Atlas, HPA. Det är en världsledande satsning för att systematiskt utforska det mänskliga proteomet i 46 olika typer av normal vävnad och 216 olika cancervävnader som representerar de 20 vanligaste formerna av cancer hos människor. Atlasen har nyligen använts för att generera en virtuell karta över människans ämnesomsättning i ett samarbetsprojekt mellan Chalmers och forskare vid SciLifeLab. Denna virtuella karta över mänsklig cellmetabolism rymmer den mest omfattande listan över den fullständiga uppsättningen kända biokemiska reaktioner som sker i kroppen. Kartan innehåller mer än 8000 reaktioner och 3765 associerade gener, och utgör en stor resurs för systembiologer som arbetar med mänskliga sjukdomar relaterade till ämnesomsättning.

Läs artikeln i Molecular & Cellular Proteomics: Analysis of the Human Tissue-specific Expression by Genome-wide Integration of Transcriptomics and Antibody-based Proteomics

Läkemedelskandidater och biomarkörer även för andra leveråkommor
Samma typ av simulering (dock med en genomsnittlig modell) har tidigare använts för att undersöka den vanligaste leversjukdomen, ej alkoholrelaterad fettlever. Detta resulterade i förutsägelser om nya läkemedelkandidater, nya biomarkörer för diagnostik och förslag på diet.

Läs mer om studien på Chalmers.se: Computer model takes us closer to treatment of our most common liver disease, eller artikeln i Nature Communications Genome-scale metabolic modelling of hepatocytes reveals serine deficiency in patients with non-alcoholic fatty liver disease.

För mer information , kontakta:
Jens Nielsen, professor i systembiologi, Chalmers , 0702-43 66 18, nielsenj@chalmers.se
Adil Mardinoglu, doktor i systembiologi, Chalmers , 031-772 3847, adilm@chalmers.se
Martin Markström, vice styrkeområdesledare för Livsvetenskaper och teknik, 031-772 3831, martin.markstrom@chalmers.se