Månadsrapport från CHMP och PhVWP (juli 2012)

Sammanfattning av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) och arbetsgruppen för farmakovigilans (PhVWP) möten i juli 2012.

CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use

Nya ansökningar för godkännande av marknadsföringstillstånd

Kommittén har gett en positiv bedömning av ansökan om marknadsföringstillstånd för:

• Adcetris (brentuximab vedotin), avsett för behandling av vuxna patienter med Hodgkins lymfom och för behandling av vuxna patienter med storcelligt anaplastiskt lymfom.
• Dacogen (decitabin), avsett för behandling av vuxna patienter ≥ 65 år med akut myeloisk leukemi.
• Glybera (alipogen tiparvovec), avsett för behandling av vuxna patienter med familiär lipoproteinlipasbrist. Glybera är det första godkända genterapeutiska läkemedlet.
• Xalkori (crizotinib), avsett för behandling av vuxna patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som uttrycker ALK-genen (anaplastiskt lymfomkinas).

Kommittén har gett en negativ bedömning av ansökan om marknadsföringstillstånd för:

• Istodax (romidepsin), avsett för behandling av vuxna patienter med perifert T-cells lymfom.

Kommittén har gett en positiv bedömning av utvidgad indikation för:

• Humira (adalimumab), där befintlig indikation för Crohns sjukdom utökas med: behandling av måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom hos vuxna patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat behandling med kortikosteroider och/eller immunosuppressiv behandling; eller som är intoleranta eller har medicinska kontraindikationer för sådan behandling (ändringar markerade med fet stil).
• Prezista (darunavir), där den lägre åldersgränsen för behandling av HIV-1-infektion hos barn med erfarenhet av antiretroviral behandling sänks till 3 år och en minivikt av 15 kg.

Övrig säkerhetsinformation

Granskning av läkemedel innehållande substanser från Roche Carolina Inc., Florence, USA

Kommittén har slutfört en granskning av sex centralt godkända läkemedel; Alli (orlistat), Mircera (Metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta), Pegasys (peginterferon alfa-2a), Tamiflu (oseltamivir), Xeloda (capecitabin) och Xenical (orlistat), som innehåller substanser som tillverkas vid Roche Carolina Inc., Florence, USA. Granskningen initierades efter påvisade brister i tillverkningens kvalitetssystem. Vid den senaste inspektionen kunde kommittén försäkra sig om att företaget genomför lämpliga korrigeringar och förebyggande åtgärder för att hantera de påvisade bristerna.  CHMP rekommenderar att försäljningstillståndet för dessa läkemedel bör kvarstå då nyttan med läkemedlen överväger riskerna.

Granskning av läkemedel där studier genomförts vid Cetero Research facilities, Houston, Texas, USA

Kommittén har slutfört en granskning av tre centralt godkända läkemedel; Conbriza (bazedoxifen), PecFent (fentanyl) och Torisel (temsirolimus).  Granskningen initierades efter en inspektion vid Cetero Research facilities, Houston, Texas, USA, då brister vid genomförandet av vissa studier påvisats. Dessa studier har bifogats i ansökan om marknadsföringstillstånd för läkemedlen. Bristerna som har identifierats påverkar inte nytta/risk balansen för dessa läkemedel. CHMP rekommenderar att försäljningstillståndet för dessa läkemedel bör kvarstå. CHMP fortsätter att granska ytterligare fyra centralt godkända läkemedel; Temodal (temozolomid), Tygacil (tigecyklin), Ribavirin Teva (ribavirin) och Ribavirin Teva Pharma (ribavirin). 

Uppdatering av produktinformation med nya kontraindikationer

Kommittén rekommenderar:

• Ozurdex (dexametason), uppdaterad kontraindikation vid:
  - afaki med brusten bakre linskapsel
  - intraokulär lins i främre ögonkammaren med brusten bakre linskapsel
   
• Pradaxa (dabigatranetexilatmesilat), uppdaterad kontraindikation vid:
  - samtidig systemisk behandling med dronedaron

Preflucel – utvärdering av orsak till ökat antal biverkningsrapporter

Kommittén har slutfört en utvärdering av säsongsinfluensavaccinet Preflucel. Anledningen till utredningen var ett oväntat högt antal biverkningsrapporter kopplade till en tillverkningssats. CHMP konstaterade att den troliga orsaken har identifierats och att flera korrigerande åtgärder kommer att integreras i tillverkningsprocessen för att lösa problemen. 

Läkemedelsverket informerade i oktober 2011 att oväntat många biverkningar av Preflucel rapporterats i Europa. Biverkningarna var av samma typ som ofta ses i samband med influensavaccin såsom influensasymtom med hög feber och muskelsmärta samt allergiska reaktioner. Vissa av de allergiska reaktionerna har varit allvarliga. Läkemedelsverket beslutade att inga tillverkningssatser av Preflucel skulle användas tills orsaken till biverkningsrapporterna var klarlagd.

 Kalcitonin rekommenderas endast för korttidsbehandling (2012-07-24)

Avslutade skiljedomsärenden

Glimepirida Parke-Davis (glimepirid)
Skiljedomen initierades på grund av oenighet mellan medlemsländerna kring bedömning av tillgängliga data från bioekvivalensstudier. CHMP drar slutsatsen att bioekvivalens var visad mot referensprodukten och rekommenderar att marknadsföringstillståndet beviljas i berörda medlemsstater; Portugal, Cypern, Frankrike, Tyskland, Italien, Sverige och Storbritannien.

Mometason Furoat Sandoz (mometasonfuroat)
Skiljedomen initierades på grund av oenighet mellan medlemsländerna kring bedömning av tillgängliga data till stöd för en jämförelse med Nasonex. CHMP drar slutsatsen att möjliga skillnader mellan Mometasone Furoate Sandoz och jämförelseläkemedlet Nasonex inte påverkar nytta-riskbedömningen och rekommenderar att marknadsföringstillståndet beviljas i berörda medlemsstater; Belgien, Tjeckien, Danmark, Estland, Finland, Frankrike, Tyskland, Grekland, Ungern, Italien, Luxemburg, Polen, Portugal, Rumänien, Slovakien, Slovenien, Spanien, Sverige och Storbritannien, samt Norge.

PhVWP – Pharmacovigilance Working Party

Allopurinol – risk för hudreaktioner associerade med allelen HLA-B*5801

Arbetsgruppen för farmakovigilans (PhVWP) har granskat resultaten från farmakogenetiska studier om allopurinolinducerade allvarliga hudreaktioner och rekommenderar en uppdatering av produktinformationer för läkemedel som innehåller allopurinol och är godkända i EU. Allopurinolinducerade allvarliga hudreaktioner, inkluderande Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, är associerade med en genetisk markör, allelen HLA-B*5801. Vid användning av ett test för att i förväg kontrollera om patienten uttrycker allelen HLA-B*5801 är känsligheten endast 50 % inom den europeiska populationen. Detta innebär att sannolikt hälften av de europeiska patienterna som utvecklar allopurinolinducerade allvarliga hudreaktioner inte kommer att identifieras genom att testas i förväg.

För närvarande gäller följande rekommendationer: 
- Det finns inte stöd för att använda genotypning som ett screeningverktyg för beslut om behandling med allopurinol.
- Rutinmässig testning av HLA-B*5801 är inte rekommenderat hos några patienter. Om patienten är bärare av HLA-B*5801 kan användning av allopurinol övervägas om nyttan anses överväga riskerna. Extra vaksamhet över hypersensitivitetssyndrom eller Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys behövs och patienten bör informeras om att snarast avbryta behandlingen när de första symtomen visar sig.

Bisfosfonater för peroral användning – risk för esofagusirritation 

PhVWP har utfört en granskning av fyra epidemiologiska studier. Studierna stödjer den slutsats som PhVWP presenterade i oktober 2010: tillräckliga data saknas och ett definitivt orsakssamband mellan orala bisfosfonater och esofaguscancer kan inte fastställas. Bisfosfonater i tablettform kan dock orsaka irritation i esofagus och man bör som patient noga följa instruktionerna i bipacksedeln om hur man intar läkemedlet. Vid symtom på irritation i matstrupen, t ex sväljningssvårigheter eller sväljningssmärta, ospecifik bröstsmärta eller halsbränna bör läkare konsulteras. För patienter med känd Barrets esofagus, bör förskrivaren göra en noggrann risk-nytta analys före behandling med alendronat, ibandronat eller risedronat.

Karbamazepin – risk för hudreaktioner associerade med allelerna HLA-A*3101 och HLA-B*1502

PhVWP har granskat resultaten från farmakogenetiska studier om karbamazepininducerade allvarliga hudreaktioner och rekommenderar en uppdatering av produktinformationer för läkemedel som innehåller karbamazepin och är godkända i EU. Karbamazepininducerade allvarliga hudreaktioner hos europeiska kaukasier och patienter av japanskt ursprung är associerade med en nyligen identifierad allel HLA-A*3101. Vid användning av ett test för att kontrollera om patienten uttrycker allelen HLA-A*3101 identifieras endast 40 % av patienterna som utvecklar karbamazepininducerade allvarliga hudreaktioner. Den kliniska nyttan med detta test i dessa populationer har inte bevisats.

Karbamazepininducerade allvarliga hudreaktioner är även associerade med allelen HLA-B*1502, och den kliniska nyttan med att testa om patienten uttrycker HLA-B*1502 hos patienter med Han-kinesiskt och thailändskt ursprung har prövats. Nästan 100 % av fallen kan undvikas genom genetisk testning.

För närvarande gäller följande rekommendationer: 
- Individer med Han-kinesiskt och thailändskt ursprung, bör om möjligt testas för allelen HLA-B*1502 innan karbamazepinbehandling börjar.
- Testning för allelen HLA-B*1502 inom andra asiatiska populationer med genetisk risk bör övervägas. 
- Rutinmässig testning för allel HLA-A*3101 rekommenderas inte. Om europeiska kaukasier eller patienter med japanskt ursprung är bärare av allelen HLA-A*3101 kan användning av karbamazepin övervägas om nyttan antas överväga riskerna. 

Oxkarbazepin – risk för hudreaktioner potentiellt associerade med allelerna HLA-A*3101 och HLA-B*1502

PhVWP har granskat data för oxkarbazepin, strukturellt relaterat till karbamazepin, och rekommenderar en uppdatering av produktinformationer för läkemedel som innehåller oxkarbazepin och är godkända i EU.

Karbamazepininducerade allvarliga hudreaktioner hos europeiska kaukasier och japanska patienter är associerade med en nyligen identifierad allel HLA-A*3101, men rutinmässig testning för allel HLA-A*3101 rekommenderas inte hos europeiska kaukasier och patienter med japanskt ursprung inför behandling med karbamazepin eller den strukturellt relaterade oxkarbazepin. Om europeiska kaukasier eller patienter med japanskt ursprung är bärare av allelen HLA-A*3101 kan användning av oxkarbazepin övervägas om nyttan anses överväga riskerna.

Karbamazepininducerade allvarliga hudreaktioner är även associerade med allelen HLA-B*1502, och den kliniska nyttan med att testa om patienten uttrycker HLA-B*1502 hos patienter med Han-kinesiskt och thailändskt ursprung har prövats. Individer med Han-kinesiskt och thailändskt ursprung, bör om möjligt testas för allelen HLA-B*1502 innan behandling börjar med den strukturellt relaterade oxkarbazepin. Testning för allelen HLA-B*1502 inom andra asiatiska populationer med genetisk risk bör övervägas.

Donepezil – risk för malignt neuroleptiskt syndrom

PhVWP har granskat data för att se om det föreligger ett samband mellan donepezil och serotoninergt syndrom och malignt neuroleptiskt syndrom (MNS). MNS har rapporterats hos patienter som behandlats med donepezil med eller utan samtidig antipsykotisk medicinering. Om en patient utvecklar tecken på symtom som tyder på MNS, eller har oförklarlig hög feber utan andra kliniska tecken på MNS, ska donepezilbehandlingen avbrytas. PhVWP konstaterar att information om MNS behöver inkluderas i produktinformation och bipacksedel för donepezilinnehållande läkemedel som är godkända inom EU. Det saknas tillräckliga data för serotoninergt syndrom och ett orsakssamband mellan donepezil och serotoninergt syndrom kan inte fastställas.

Levodopa, dopaminagonister och COMT-hämmare – risk för impulskontrollstörningar

Beteendesymtom som impulskontrollstörningar kan uppträda hos patienter som behandlas med levodopa och/eller dopaminagonister vid normal dosering, oberoende av indikation. Patienter bör regelbundet monitoreras för impulskontrollstörningar, vilket inkluderar spelberoende, hypersexualitet, ökad libido, tvångsmässigt köpbeteende och hetsätning. PhVWP rekommenderar att produktinformationen uppdateras med dessa biverkningar för samtliga läkemedel som är godkända inom EU och innehåller levodopa, dopaminagonister eller en COMT (katekol-O-metyltransferas)-hämmare.

Pantoprazol och andra protonpumpshämmare – ingen ökad risk för pneumoni kan påvisas

PhVWP har gjort en genomgång av tillgängliga data angående risk för pneumoni vid användning av pantoprazol och andra protonpumpshämmare.  PhVWP konstaterar att tillräckliga data saknas och att ett orsakssamband mellan pantoprazol och andra protonpumpshämmare inte kan påvisas, men rekommenderar en fortsatt uppföljning.

Pimekrolimus – off-label förskrivning väcker oro

PhVWP har granskat off-label förskrivning av pimekrolimus i samband med en uppdatering av riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP). På grund av läkemedlets immunosuppressiva effekter och därmed en potentiell, men ännu ej bekräftad, ökad risk för malign sjukdom väcker förskrivning på icke godkänd indikation oro. PhVWP konstaterar att pimekrolimus inte ska användas för andra tillstånd än kortikosteroid-resistent dermatit och inte heller användas till barn under 2 år.

Pimekrolimus är en topikal kalcineurinhämmare, godkänd för behandling av patienter från 2 års ålder med milt till måttligt svårt atopiskt eksem där behandling med lokala kortikosteroider inte är tillrådlig eller möjlig.

Prazepam – inte kontraindicerat vid glaukom

PhVWP har granskat data relaterat till risk för glaukom vid användning av bensodiazepiner. PhVWP konstaterade att det finns otillräckliga data för kontraindikationen glaukom i produktinformationen för någon bensodiazepin, och rekommenderar därför att kontraindikationen glaukom tas bort för alla läkemedel som innehåller prazepam och är godkända inom EU.

Tramadol – risk för CNS-biverkningar

PhVWP har genomfört en granskning av tramadols säkerhet, inkluderande såväl dosering till äldre patienter och patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion som risk för kramper, serotoninergt syndrom och suicidalt beteende. PhVWP rekommenderar en uppdatering av produktinformationen för läkemedel som innehåller tramadol och är godkända inom EU. För detaljer hänvisas till CMDH:s webbplats där den uppdaterade produktinformationen inom kort kommer att publiceras.

 CMDH (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures)

Relaterad information

 Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 

 Monthly Report from the PhVWP 

Om rapporteringen

Läkemedelsverket är, liksom övriga EU-länder, representerade i båda grupperingarna. Efter dessa möten publicerar EMA rapporter som sammanfattar de viktigaste besluten och diskussionerna. Läkemedelsverket länkar till rapporterna på EMAs webbplats och refererar/kommenterar särskilt intressanta eller principiellt viktiga beslut.

 EMAs webbplats