Läkemedelsverket samordnar forskning kring vaccinsäkerhet och narkolepsi

Läkemedelsverket har tidigare informerat om resultaten i de studier som genomförts i Sverige för att bedöma säkerheten av pandemivaccinet Pandemrix. För att försöka få en förklaring till det samband man noterat mellan narkolepsi och vaccination med Pandemrix har Läkemedelsverket tagit initiativ till att ytterligare forskning genomförs. Studierna, som utförs både i egen regi och av externa forskare, samordnas av Läkemedelsverket och beräknas pågå under år 2012.

Planerade forskningsprojekt

Läkemedelsverkets nationella uppdrag innebär bl.a. att följa upp vacciners effekt och säkerhet i klinisk användning. Ett antal studier har genomförts och Läkemedelsverket medverkar också aktivt i säkerhetsuppföljningsarbetet på EU-nivå. Forskningsresultat från Sverige och Finland, där man noterat en riskökning för narkolepsi efter vaccination med Pandemrix, är av stor vikt även för övriga länder framförallt inom EU, även om man där inte hittills visat på motsvarande riskökning.

En rad olika faktorer, förutom ärftliga (genetiska) egenskaper, misstänks ha samband med insjuknande i narkolepsi, t ex infektion med influensa eller andra infektioner. Det är dock inte klarlagt i vilken omfattning dessa verkligen är utlösande faktorer, eller om det bara handlar om tidssamband.

Det är angeläget att öka förståelsen för bakomliggande faktorer till den ökade risken för narkolepsi som noterats.  Läkemedelsverket har därför tagit initiativ till att ytterligare forskning genomförs. Detta sker genom samordning av egna studier och av forskningsprojekt som genomförs av externa forskare. I vissa delar genomförs projekten i samverkan med forskare i Finland.

Viktiga frågeställningar som behöver belysas är:

• Hur kan den ökade förekomsten av narkolepsi hos barn som vaccinerats med Pandemrix förklaras?
• Vilken betydelse har genetiska faktorer för utveckling av narkolepsi?
• Vilka immunologiska mekanismer kan förklara ett samband mellan vaccination och/eller H1N1-infektion och narkolepsi?
• Vad förklarar skillnaden i narkolepsi-incidens mellan norra och södra Sverige?
• Kan man identifiera riskfaktorer/mekanismer för utveckling av autoimmun sjukdom i samband med vaccination?
• Vilken betydelse har H1N1-infektion respektive andra infektioner och deras relation till vaccinationstidpunkt för utveckling av narkolepsi?
• Skiljer sig sjukdomsbilden vid den typ av narkolepsi som observerats i samband med vaccination med Pandemrix från ”vanlig” narkolepsi?
• Hur utvecklas sjukdomsförekomsten (incidensen) av narkolepsi efter pandemin i förhållande till den tidigare kända sjukdomsförekomsten i Sverige?

I samverkan med externa sakkunniga har Läkemedelsverket bedömt att följande forskningsprojekt kan bidra till ökad kunskap för att belysa de aktuella frågeställningarna. I urvalet av forskningsprojekt har hänsyn bl.a. tagits till redan pågående relevant forskning inom området.

1. Infektioner, vaccination och risk för narkolepsi – en fall-kontroll studie 
2. Genetik och immunologi vid narkolepsi i anknytning till Pandemrixvaccination
3. Autoantikroppar – immunohistokemisk analys
4. Immunologi och riskfaktorer för narkolepsi
5. Narkolepsi och influensavaccinet i en experimentell studie
6. A(H1N1)2009 influensapandemin 2009/2010 och narkolepsi i Sverige 
7. Registerbaserad kohortstudie av autoimmuna/ neurologiska sjukdomar och avstötningsreaktioner efter vaccination med Pandemrix 

Projekten genomförs av forskare vid Karolinska Institutet, Smittskyddsinstitutet respektive Läkemedelsverket och kommer att pågå under 2012.

För att karakterisera patienterna och kartlägga möjliga risksamband med vaccinet, genomgånga sjukdomar inklusive influensa och andra infektioner, sjuklighet i släkten etc. genomförs intervjuer inom ramen för en s.k. fall-kontroll studie där patienterna jämförs med friska individer. Vid kontakt med patienter kommer också blodprover att tas för olika analyser. Olika genetiska och immunologiska faktorers betydelse för utveckling av narkolepsi, men också för vacciners liksom influensans roll för detta, kommer att belysas.

En del rent experimentella studier kommer också att genomföras för att undersöka olika samband och möjliga sjukdomsmekanismer. Förutom de studier som använder patientprover och uppgifter insamlade direkt från patienter och deras familjer kommer olika register att användas för att belysa viktiga frågeställningar.

Läkemedelsverket kommer att använda registerdata för att genomföra en utökad uppföljning i sju landsting/sjukvårdsregioner. Detta möjliggör en jämförelse mellan ca 3-4 miljoner vaccinerade individer och 2-3 miljoner ovaccinerade vad gäller risken för neurologiska och autoimmuna sjukdomstillstånd. Studien görs på ett större antal patienter och med längre observationstid än den tidigare registerstudien i Stockholms län, för att verifiera att inte någon ökad risk finns för de utvalda sjukdomstillstånden.

Smittskyddsinstitutet utför i samverkan med Läkemedelsverket en studie där man analyserar eventuella samband mellan fallen av narkolepsi i Sverige, den epidemiska spridningen av svininfluensa 2009 och befolkningens vaccinationsstatus under pandemin. Detta görs i syfte att försöka finna en förklaring till de regionala skillnaderna i sjukdomsförekomst som påvisades i fall-inventeringsstudien av narkolepsi (ref. 1).

Förutom dessa forskningsstudier medverkar Läkemedelsverket i arbetet med att inrätta ett nationellt kvalitetsregister för narkolepsi. Kvalitetsregistret är under uppbyggnad och drivs av specialister inom barn- och vuxenneurologi.  Detta register kommer att möjliggöra uppföljning av patienter och deras behandling över tid och på så sätt bidra till ökad kunskap om narkolepsi-sjukdomen. Registret finansieras, som andra kvalitetsregister, av Sveriges Kommuner och Landsting.

Betydelse

Resultaten från de planerade studierna är av betydelse för att kunna bedöma vilket specifikt samband som kan finnas mellan vaccination med Pandemrix och uppkomsten av narkolepsi. Studierna syftar dessutom till att besvara frågor om samband mellan vaccination, infektion och autoimmun sjukdom och på så sätt öka den allmänna kunskapen om vaccinsäkerhet. Detta är av stor betydelse såväl för individen som för befolkningen som underlag till fortsatt utveckling av säkra vacciner som kan användas i de nationella vaccinationsprogrammen.

Detta gör det möjligt för Läkemedelsverket att fullgöra sitt uppdrag att följa upp läkemedels effekt och säkerhet under hela dess livscykel.

Bakgrund

I samband med pandemin 2009/2010 vaccinerades ca 60% av Sveriges befolkning mot svininfluensan (A(H1N1) influensa). Enligt uppgifter från Smittskyddsinstitutet användes ca 6,1 miljoner doser av Pandemrix. För att följa upp vaccinets säkerhetsprofil uppmanades hälso- och sjukvården och konsumenter att rapportera misstänkta biverkningar efter vaccination. Resultaten från analyserna av inkomna biverkningsrapporter publicerades löpande på Läkemedelsverkets webbplats (ref. 2). De vanligaste biverkningarna var lokala reaktioner vid injektionsstället samt influensaliknande symtom. De inrapporterade biverkningarna avvek inte märkbart mot vad man sett i de kliniska prövningar som föregick godkännandet av vaccinet, frånsett allergiska reaktioner och vissa neurologiska biverkningar som var något vanligare än förväntat.

Under våren och sommaren 2010 fick Läkemedelsverket in de första rapporterna från hälso- och sjukvården om att barn och ungdomar misstänktes ha fått narkolepsi efter vaccination mot svininfluensan. En liknande ökning av biverkningsrapporter sågs vid samma tid också i Finland. För att ta reda på om det finns en ökad risk att insjukna i narkolepsi efter vaccination med Pandemrix genomförde Läkemedelsverket tre olika studier.

1. En studie som byggde på registerdata där antalet diagnosticerade fall av narkolepsi jämfördes mellan vaccinerade och ovaccinerade individer. Resultaten från denna studie visade på en 4-faldig ökad risk för narkolepsi hos barn och ungdomar < 20 år efter vaccination med Pandemrix jämfört med dem som inte vaccinerats. Någon riskökning hos vuxna sågs inte (ref. 3).

2. En s.k. fallinventeringsstudie för att undersöka om antalet fall av narkolepsi i Sverige hade ökat under 2009-2010, då pandemin hade sin utbredning i Sverige, jämfört med tidigare år. En jämförelse av vaccinerade och ovaccinerade barn och ungdomar (< 20 år) visar att risken att insjukna i narkolepsi med kataplexi var 7 gånger högre för vaccinerade barn/ungdomar än för ovaccinerade. Dessa siffror kan också uttryckas som att det uppkom 4 flera fall av narkolepsi med kataplexi per 100 000 i vaccinerade barn/ungdomar. Ett tydligt mönster sågs i studien: incidensen var låg under tiden före pandemiperioden, ökade kraftigt under sista kvartalet 2009 och nådde ett maximum under första kvartalet 2010, för att under följande tre kvartal minska påtagligt till en låg nivå. Incidensmönstret överensstämmer med aktiviteten för H1N1 influensan i Sverige och vaccinationsprogrammets start och slut. En annan observation som gjordes var att incidensen tycks variera med breddgrad. Incidensen var högst i de södra regionerna (2.14‐ 2.99 per 100 000 personår), medelhög i de mellersta regionerna (0.99‐1.88 per 100 000 personår) och lägst i den nordligaste regionen (0.25 per 100 000 personår) (ref.1).

3. För att studera biverkningsprofilen med avseende på vissa autoimmuna och neurologiska sjukdomar utförde Läkemedelsverket i samverkan med Karolinska Institutet en registerstudie, där förekomsten av de utvalda sjukdomarna jämfördes mellan vaccinerade och ovaccinerade individer i Stockholms Läns Landsting. I studien sågs ingen riskökning av allvarliga och sällsynta neurologiska eller autoimmuna tillstånd, till exempel Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros eller ledgångsreumatism, för vaccinerade jämfört med ovaccinerade individer. Resultaten visade att det kan finnas en liten ökning i förekomsten av ansiktsnervförlamning (facialis pares) och förhöjd känselförnimmelse (parestesi). Dessa symtom noterades huvudsakligen hos personer med medicinska riskfaktorer som vaccinerats. På grund av det begränsade underlaget kunde inte några slutsatser dras om risken för narkolepsi (ref. 4).

Resultaten från studierna har tillsammans med uppgifter från Finland lett till att Pandemrix inte längre rekommenderas för användning på barn och ungdomar < 20 år. Ett tydligt samband sågs mellan vaccination mot svininfluensan och en ökad risk för narkolepsi hos barn och ungdomar, men hittills insamlade data gjorde det inte möjligt att dra slutsatser kring verkningsmekanismerna.  Dessa epidemiologiska studier behöver nu följas upp med särskilt riktade studier om orsaksmekanismer som kan förklara riskökningen.

Om narkolepsi

Narkolepsi är en neurologisk sjukdom som påverkar hjärnans reglering av sömn och vakenhet. Den som har narkolepsi drabbas av plötsliga sömnattacker, oftast flera gånger per dag. Det är en mycket ovanlig sjukdom som drabbar både män och kvinnor. Oftast uppstår narkolepsi i tonåren, men det kan också ske tidigare eller senare i livet.

Symtom

• Sömnattacker, ofta i samband med stillsamma aktiviteter eller monotont arbete. 
• Trötthet på dagen. 
• Kataplexi – förlust av kontrollen över vissa muskler. Ofta sker det i samband med olika känslotillstånd, till exempel att benen plötsligt viker sig vid skratt eller ilska. 
• Sömnparalys – känsla av förlamning i samband med insomnande och uppvaknande. Oförmåga att röra armar eller ben och att tala. Förlamningen släpper efter en kort stund.

Diagnostik
Diagnosen ställs utifrån de ovanstående typiska symtomen med uttalad sömnighet och kataplexi. Det tar ofta lång tid att fastställa diagnosen, eftersom liknande sjukdomstecken kan finnas vid andra, vanligare, tillstånd. Kataplexi anses dock specifikt för narkolepsi. Oftast, och särskilt om kataplexi saknas, görs kompletterande sömnundersökningar med multipel sömnlatenstest (MSLT). Då mäts sömnlatensen, vilket är den tid det tar innan man somnar och dessutom mäts hur länge det dröjer innan man går in i REM-sömn.  Ytterligare stöd för diagnosen kan fås genom blodprov för vävnadstypning. Numera går det också att mäta halten av orexin i ryggvätskan. Dessa prover används när diagnosen är svår att ställa med andra metoder. Låg orexinhalt styrker diagnosen (ref. 5).

Möjliga orsaker

En rad olika faktorer, förutom genetiska egenskaper, misstänks ha samband med insjuknande i narkolepsi, t ex infektion med influensa eller streptokocker, stress eller svåra livssituationer. Det är dock inte klarlagt i vilken omfattning dessa verkligen är utlösande faktorer, eller om det bara handlar om tidssamband. Man har också ansett att det kan vara en autoimmun reaktion som orsakar narkolepsin, dvs. att kroppens immunförsvar angriper kroppsegna celler, i det här fallet de orexin/hypokretin-producerande nervcellerna. Även specifika komponenter i vaccinet diskuterats som möjliga bidragande orsaker.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd, men i internationell litteratur anges att 270-500 personer per miljon invånare har narkolepsi i någon form. Detta skulle motsvara högst 4 500 personer i landet. I Sverige har enligt tidigare års statistik årligen diagnostiserats c:a 5 nya fall per miljon barn och ungdomar yngre än 20 år per år och c:a 1-2 per100 000 vuxna per år. Enligt resultaten i de ovan refererade svenska studierna uppskattas att c:a 4 ytterligare fall av narkolepsi uppkommit bland 100 000 barn/ungdomar yngre än 20 år som vaccinerats med Pandemrix (ref. 1, 5).

Referenser

1. Rapport från fallinventeringsstudie om Pandemrix och narkolepsi (2011-06-30)
2. Samlad information om Pandemisk influensa A(H1N1) och vaccinet Pandemrix
3. Svensk registerstudie av narkolepsifall stärker misstänkt samband med Pandemrix hos barn och ungdomar (2011-03-29)
4. Bardage et al., BMJ 2011; 343: d5956 doi: 10.1136/bmj.d5956
5. Dauvilliers et al., www.thelancet.com, Vol. 369, February 10, 2007

Kontakta oss

Nils Feltelius
Docent, Läkemedelsverket
018-17 46 30
registrator@mpa.se

Tomas Salmonson
Vetenskaplig direktör
Läkemedelsverket
018-17 47 14
registrator@mpa.se

Tomas Olsson
Professor, KI
08-517 76 242
tomas.olsson@ki.se