Första randomiserade studien som utvärderar behandling med en kombination av två läkemedel visar bättre effekt jämfört med enbart ett läkemedel på patienter med tidigare obehandlat avancerat malignt melanom

Första radomiserade studien som utvärderar behandling med en kombination av nivolumab och Yervoy (ipilimumab) visar bättre effekt jämfört med enbart Yervoy-behandling på patienter med tidigare obehandlat avancerat malignt melanom

• Med kombinationen av nivolumab och Yervoy svarade 61 % av patienterna på behandling, och 22 % fick ett komplett svar, hos tidigare obehandlade patienter med avancerat malignt melanom med icke-muterat (vildtyp) BRAF.
• Behandling med en kombination av nivolumab och Yervoy minskade risken för att progrediera eller dö till följd av malignt melanom med 60 % jämfört med behandling med enbart Yervoy. Detta baseras på en riskkvot på 0,4. Mediantiden för progressionfri överlevnad med kombinationen av nivolumab och Yervoy uppnåddes inte inom uppföljningsperioden som var minst elva månader.
• Säkerhetsprofilen för behandling med kombinationen av nivolumab och Yervoy i denna studie (CheckMate -069) överensstämde med rapporter från tidigare studier med samma läkemedel.

Bristol-Myers Squibb presenterar nu positiva resultat från en fas II-studie (CheckMate -069) som utvärderar behandling med en kombination av nivolumab och Yervoy (ipilimumab) jämfört med behandling med enbart Yervoy, på tidigare obehandlade patienter med avancerat malignt melanom. Patienter som hade icke-muterat (vildtyp) BRAF och fick en kombination av nivolumab och Yervoy hade högre objektiv svarsfrekvens (ORR) på 61 % (n=44/72) jämfört med 11 % hos de patienter som behandlades med enbart Yervoy (n=4/37, P<0,001). Komplett svar rapporterades hos 22 % (n=16) av de patienter som hade icke-muterat (vildtyp) BRAF och fick kombinationen, men inte hos någon av de patienter som behandlades enbart med Yervoy. Liknande resultat kunde observeras bland BRAF-mutationspositiva patienter. Säkerhetsprofilen överensstämde med vad som har rapporterats i tidigare studier där kombinationen med nivolumab och Yervoy har undersökts, och inkluderade kolit av grad 3-4 (17 %), diarré (11 %) och förhöjt värde av ALAT (11 %)

Dessa data presenterades nyligen på den årliga kongressen American Association for Cancer Research (AACR) (abstrakt #2860). Resultaten kommer också att publiceras i den vetenskapliga tidskriften The New England Journal of Medicine (NEJM).

Det här är första gången som effektdata av den här magnituden har kunnat visas med immunonkologiska substanser på malignt melanom. En högre svarsfrekvens, som dessutom i genomsnitt varade längre kunde ses vid behandling med kombinationen nivolumab och Yervoy jämfört med behandling med enbart Yervoy. Resultaten från studien CheckMate -069 visar därmed på den potential som denna behandling har på patienter med metastaserande melanom. Det är angeläget att vi bedriver fortsatt forskning för att hitta markörer för vilka patienter som har störst nytta av en kombination av dessa typer av läkemedel, jämfört med behandling med vartdera läkemedlet för sig, säger Johan Hansson, professor och överläkare vid Radiumhemmet och Institutionen för onkologi–patologi, Karolinska institutet.

Melanom är den allvarligaste formen av hudcancer och drabbar vuxna i alla åldrar. Malignt melanom representerar mindre än fem procent av all hudcancer men orsakar flest dödsfall. Studien CheckMate -069 är den första randomiserade studie som kan rapportera resultat med första linjens behandling av avancerat malignt melanom med en kombination av två checkpoint-hämmare jämfört med behandling med enbart Yervoy. Effekt och säkerhetsdata från CheckMate -069 ligger helt i linje med tidigare data från den dosbestämmande fas Ib-studien CheckMate -004, som undersökte säkerhet och effekt hos kombinationen nivolumab och Yervoy på patienter med avancerat malignt melanom.

Resultaten från CheckMate -069 stärker vår övertygelse om att framtidens behandling står att finna i att kombinera olika behandlingar med immunonkologiska substanser, dit nivolumab och Yervoy hör. Detta kan resultera i att cancerpatienter i framtiden får ett nytt behandlingsalternativ med en förbättrad effekt jämfört med dagens behandlingar. Vår strategi har alltid varit att bygga på den framgång som Yervoy har inneburit för behandlingen av malignt melanom. 2011 talades det inte om långtidsöverlevnad för patienter med metastaserande melanom men introduktionen av Yervoy har medfört att detta har blivit verklighet för vissa patienter. Nu bygger vi vidare på denna framgång och introducerar nivolumab, den första PD-1-hämmaren som visat förbättrad överlevnad, säger Ulrika Brunell Abrahamsson, Meicinsk Rådgivare på Bristol-Myers Squibb Sverige

Om CheckMate -069

CheckMate -069 är en randomiserad, dubbelblind fas II-studie som utvärderat behandling med nivolumab och Yervoy på tidigare obehandlade patienter med avancerat malignt melanom (fas 3 och 4). Studien inkluderade patienter både med BRAF vildtyp och BRAF- mutationpositiva tumörer.

Studien inkluderade 142 patienter som hade randomiserats att få antingen nivolumab och Yervoy (n=95) i kombination eller enbart Yervoy (n=47) som monoterapi. Randomisering skedde efter BRAF-mutationsstatus (tumörer med V600 vildtyp jämfört med BRAF-mutationpositiva tumörer, mätt med en FDA-godkänd testmetod). Patienterna som behandlades med kombinationen gavs 1 mg/kg nivolumab plus 3 mg/kg Yervoy var tredje vecka i fyra doser, följt av 3 mg/kg av nivolumab varannan vecka tills progression eller oacceptabla toxiska effekter. De patienter som behandlades med enbart Yervoy fick samma dosschema plus matchande placebobehandling.

Primärt effektmått i studien var objektiv svarsfrekvens (ORR) för patienter med tumörer av BRAF vildtyp. Sekundärt effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med BRAF vildtyp och ORR och PFS hos patienter positiva för BRAF V600-mutation. Även säkerhetsdata var ett sekundärt effektmått.

Utöver högre objektiv svarsfrekvens och större andel kompletta responser visade kombinationen även på minskad risk för progression bland patienter med såväl BRAF-mutation som BRAF av vildtyp (riskkvot = 0.4 [95% CI: 0.23, 0.68; P<0.001] och 0.38 [95% CI: 0.15, 1.00]). Detta motsvarar 60-62 % riskreduktion avseende progression eller död. Bland patienter med BRAF av vildtyp uppnåddes median PFS inte inom uppföljningstiden. Bland patienter positiva för BRAF-mutation var median PFS 8,5 månader vid behandling med kombinationen av nivolumab och Yervoy jämfört med 2,7 månader för de som enbart fick Yervoy. ORR var oberoende av PD-L1-status, 58 % hos patienter med PD-L1-positiva tumörer och 55 % hos de med PD-L1-negativa tumörer. Kortaste uppföljningstiden efter randomisering var elva månader.

CheckMate -069 är den första randomiserade studie som utvärderat säkerhetsprofilen vid kombinationen nivolumab och Yervoy, jämfört med enbart Yervoy. Säkerhetsprofilen var likvärdig med vad som tidigare rapporterats vid behandling med kombinationen nivolumab och Yervoy. Den behandlingsrelaterade biverkningsfrekvensen var jämförbar mellan de olika behandlingarna (91 % vid kombinationen nivolumab och Yervoy jämfört med 93 % vid behandling med enbart Yervoy). Förekomsten av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3/4 var högre i gruppen som fick kombinationen av nivolumab och Yervoy (54 %) jämfört med gruppen som fick enbart Yervoy (24 %). Dessa biverkningar hanterades genom att följa etablerade behandlingsalgoritmer och majoriteten (80 %) förbättrades eller blev av med biverkningarna efter lämplig monitorering och användning av kortikosteroider. De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 vid behandling med nivolumab i kombination med Yervoy var kolit (17 %), diarré (11%) och förhöjt ALAT (11%). Behandlingen avbröts på grund av biverkningar i 47 % av fallen jämfört med 17 % vid behandling med enbart Yervoy. Av de patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar fortsatte 68 % att få en komplett eller partiell respons av behandlingen. Tre behandlingsrelaterade dödsfall var associerade med kombinationen av nivolumab och Yervoy.

Om Opdivo (nivolumab) och Yervoy

Cancerceller kan utnyttja regulatoriska signalvägar, såsom checkpointsignalvägar, för att lura kroppens immunförsvar och maskera tumören till skydd från en immunattack. Nivolumab och Yervoy är båda monoklonala antikroppar och checkpointhämmare som angriper olika checkpointsignalvägar. Om dessa checkpointsignalvägar hämmas tillsammans blir resultatet en stärkt T-cellsfunktion som är större än effekten av respektive antikropp var för sig.

Opdivo (nivolumab)är den första PD-1-hämmaren som fick regulatoriskt godkännande i och med godkännandet i Japan den 4 juli 2014 då Ono Pharmaceutical Co. fick marknadsföringsgodkännande för patienter med icke resektabelt melanom. I USA godkändes Opdivo (nivolumab) av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av icke resektabelt eller metastaserande melanom samt vid progression efter behandling med Yervoy och (om positiv BRAF V600-mutation) en BRAF-hämmare. Den 5 mars 2015 godkände FDA även Opdivo (nivolumab) för behandling av metastaserande skivepitelcancer i lungorna med progression hos patienter som står på eller tidigare har fått behandling med platinum-baserad kemoterapi.

I EU har European Medicines Agency (EMA) utvärderat en ansökan om marknadsföringstillstånd för nivolumab vid avancerat malignt melanom. Ansökan har också blivit accepterad att genomgå en påskyndad utvärderingsprocess av EMA’s kommitté för medicinska produkter för människor (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP). EMA utvärderar också en ansökan om marknadsföringstillstånd för nivolumab vid icke-småcellig lungcancer.

Den 25 mars 2011 godkände FDA Yervoy 3 mg/kg som monoterapi för patienter med icke resektabelt eller metastaserande melanom. Yervoy är nu godkänt i mer än 40 länder.

Bristol-Myers Squibb har ett brett globalt utvecklingsprogram som omfattar fler än 50 studier och 7 000 patienter för att studera nivolumab som monoterapi eller kombinationsbehandling vid olika tumörformer.

Mer information om OPDIVO finns på www.bms.com

Mer information om YERVOY® (ipilimumab) finns på www.fass.se/LIF/product?7-3.ILinkListener-documentTabPanel-tabs-tabs~container-tabs-1-link&userType=2&nplId=20100702000071&docType=6 samt www.bms.se

Om avancerat malignt melanom

Melanom är en form av hudcancer som karakteriseras av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i huden. Metastaserande melanom är den dödligaste formen av sjukdomen och inträffar när cancern sprider sig från ytan på huden till andra organ såsom lymfknutor, lungor, hjärnan eller andra delar av kroppen. Incidensen av malignt melanom har ökat underåtminstone de 30 senaste åren. I Sverige drabbades 3 368 personer av malignt melanom år 2012*. År 2015 uppskattas 73 870 melanomfall bli diagnosticerade i USA. Malignt melanom går att bota om det behandlas i tidigt stadium. I sena stadium är däremot den genomsnittliga överlevnaden endast sex månader och ett-årsöverlevnad 25,5 %. Malignt melanom är därmed en av de mest aggressiva cancerformerna.

Immunonkologi på Bristol-Myers Squibb

Kirurgi, strålning, cellgiftsbehandling och målinriktade behandlingar har varit de huvudsakliga cancerbehandlingarna under flera decennier, men långtidsöverlevnad och god livskvalitet har varit svårt att uppnå för många patienter med avancerad sjukdomcytostatika eller målinriktade behandlingar har representerat fundamentet inom cancerbehandling under de senaste decennierna, men långtidsöverlevnad och god livskvalitet har varit svårt att uppnå för många patienter med avancerad sjukdom.

För att möta det medicinska behovet tar Bristol-Myers Squibb ledningen inom utvecklingen av immunonkologi, ett snabbt växande område inom cancerforskning och behandling. Immunonkologi omfattar läkemedel vars primära mekanism är att verka genom kroppens immunförsvar för att bekämpa cancern. Företaget studerar olika substanser och immunterapeutiska tillvägagångssätt för patienter med olika typer av cancer. Detta inkluderar studier på kombinationer av immunonkologiska substanser med olika målinriktning och som påverkar olika komplementära signalvägar för behandling av cancer. Bristol-Myers Squibbs ambition är att vidareutveckla kunskapen kring immunonkologi, med målet att förändra både den förväntade överlevnaden och förbättra patienternas levnadsstandard.

* http://www.cancerfonden.se/sv/cancer/Cancersjukdomar/Hudcancer/