Behandling av cancer med virus ett steg närmare

Ett internationellt team av forskare under ledning av professor Niklas Arnberg vid Umeå universitet, har nu för första gången lyckats visa att en ovanlig typ av adenovirus binder till en specifik typ av kolhydrat som överuttrycks på vissa typer av cancerceller. Upptäckten öppnar nya möjligheter för utveckling av virusbaserad cancerbehandling.

Adenovirus är ett vanligt virus som orsakar infektionssjukdomar i bland annat luftvägar, ögon och magtarmkanal hos både människor och djur. Forskare vid Umeå universitet studerar infektionsmekanismer på molekylnivå för att kunna förstå hur adenovirus orsakar sjukdom, och för att utveckla nya behandlingar. Forskarna i Umeå har tillsammans med forskargrupper från Tyskland, Storbritannien och Ungern nu upptäckt en ny typ av mekanism som adenovirus använder sig av för att infektera celler.

Adenovirus typ 52 (HAdV-52) är ett av få adenovirus som har två olika typer av fiberproteiner på sin utsida, som används för vidhäftning till målceller. I samarbete med forskare vid Imperial College, London, som är världsledande inom glykobiologiområdet, har man visat att den kortare fibern binder till en ovanlig typ av kolhydratbaserad receptor, polysialinsyra.

Annasara Lenman som arbetar tillsammans med Niklas Arnberg har därefter validerat att HAdV-52 binder till sialinsyra på målceller, och att detta leder till infektion. I samarbete med forskare vid universitet i Tübingen, som är experter inom det strukturbiologiska området, har interaktionen mellan den korta fibern och polysialinsyra kartlagts på atomnivå.

– Vi visste sedan tidigare att den korta fibern binder till sialinsyra, men inte hur den underliggande kolhydratkedjan var konstruerad, förklarar Annasara Lenman, postdoktorand vid Institutionen för Klinisk Mikrobiologi vid Umeå universitet.

Eftersom polysialinsyra överuttrycks på cancerceller i bland annat hjärna och lungor öppnas nya möjligheter att använda HAdV-52 för behandling för motsvarande typer av cancer.

Adenovirus och andra virus har under en lång tid ansetts vara lämpliga ”vapen” för behandling av olika typer av cancer. Virus kan själva döda cancerceller, men under senare år har man också förstått att en virusinfektion i en tumör kan aktivera immunförsvaret mot cancercellerna. Man kan också ”beväpna” virus med olika gener som motverkar resistensutveckling mot olika läkemedel i cancercellerna.

– En stor utmaning har varit att rikta virus specifikt mot cancercellerna. De flesta adenovirus som provats hittills har bara en typ av fiber. HAdV-52 har två olika fibrer, varav den ena har en naturlig förkärlek för cancerceller som uttrycker polysialinsyra. Detta öppnar upp för en mer effektiv styrning av virus mot rätt typ av celler, berättar Annasara Lenman.

Resultaten kan även få stor betydelse inom andra forskningsområden. Niklas Arnbergs forskargrupp har nyligen publicerat två andra studier, också de i samarbete med internationella forskargrupper. Man har dels visat hur ett virus, CVA24v, har utvecklat sin förmåga att interagera med kolhydrater på cellens utsida, och vilken betydelse detta har för virusets förmåga att orsaka pandemiska ögoninfektioner. Man har också identifierat ett nytt virustoxin. Hittills har man bara känt till två virala toxiner. Det nya toxinet har sannolikt förmåga att orsaka diarré hos dem som drabbas.

– Vår forskning visar ännu en gång att tvärvetenskaplig forskning kan leda till oväntade fynd samt nya lösningar och terapeutiska alternativ, säger Niklas Arnberg, professor vid Institutionen för klinisk mikrobiologi vid Umeå universitet.

Studien publiceras i den vetenskapliga tidskriften PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of USA.

Originalpublikation:
Annasara Lenman, A. Manuel Liaci, Yan Liu, Lars Frängsmyr, Martin Frank, Bärbel S. Blaum, Wengang Chai, Iva I. Podgorski, Balázs Harrach, Mária Benkö, Ten Feizi, Thilo Stehle, and Niklas Arnberg (2018): Polysialic acid is a cellular receptor for human adenovirus 52 PNAS 9 April 2018.

För mer information, kontakta gärna
Annasara Lenman
Institutionen för klinisk mikrobiologi och 
The Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden (MIMS)
Umeå universitet
Telefon: 070 5977743
E-post: annasara.lenman@umu.se
Pressbild på Annasara Lenman för nedladdning. Foto: Andreas Lenman

Niklas Arnberg, professor,
Institutionen för klinisk mikrobiologi och
The Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden (MIMS)
Umeå Universitet
Telefon: 90-785 84 40: 
E-post: niklas.arnberg@umu.se
http://www.climi.umu.se/english/research/niklas-arnberg--english-/
http://www.mims.umu.se/groups/niklas-arnberg.html
Pressbild på Niklas Arnberg för nedladdning. Foto: Mattias Pettersson

Övriga nya publikationer i sammanhanget
Baggen J, Hurdiss DL, Zocher G, Mistry N, Roberts RW, Slager JJ, Guo H, van Vliet ALW, Wahedi M, Benschop K, Duizer E, de Haan CAM, de Vries E, Casasnovas JM, de Groot RJ1, Arnberg N, Stehle T, Ranson NA, Thibaut HJ, van Kuppeveld FJM (2018): Role of enhanced receptor engagement in the evolution of a pandemic acute hemorrhagic conjunctivitis virus. PNAS 9 Jan 115(2): 397-402; http://www.pnas.org/content/115/2/397.long

Westerberg S, Hagbom M, Rajan A, Loitto V, Persson BD, Allard A, Nordgren J, Sharma S, Magnusson KE, Arnberg N, Svensson L (2018): Interaction of Human Enterochromaffin Cells with Human Enteric Adenovirus 41 Leads to Serotonin Release and Subsequent Activation of Enteric Glia Cells. Journal of Virology 14 Mar; 92 (7); e00026-18.
http://jvi.asm.org/content/92/7/e00026-18.long