Magsårsbakteriens pH-känsliga vidhäftning nyckeln till dess virulens

För att kunna överleva i den väldigt sura magsäcken använder magsårsbakterien Helicobacter pylori ett specifikt protein för att vidhäfta i den pH-neutrala slemhinnan. Ny forskning visar att proteinet BabA har en pH-känslig mekanism som gör att H. pylori snabbt kan släppa från åldrande celler när de lossnar och närmar sig den frätande magsyran. Bakterien kan då återvända till den pH-neutrala slemhinnan och åter etablera kronisk infektion. Den Umeå universitetsledda forskningen publiceras nu i Cell Host & Microbe.

Ny forskning visar att dagliga cykler av återvändande infektion utgör en aktiv och selektiv mekanism där endast de bäst anpassade varianterna av H. pylori lyckas överleva och etablera kronisk infektion. Forskningsresultaten antyder också att BabA-proteinets anpassningsförmåga till förhöjda pH-nivåer i magen kan bidra till utvecklingen av magcancer.

– Vi har i tidigare studier visat att H. pylori-bakterien, som är en den vanligaste orsaken till magsår och magcancer, använder ett speciellt protein för att fästa sig på magsäcksväggen, säger Thomas Borén, som är professor vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik.

– Vi har nu upptäckt att vidhäftningsproteinet är utrustat med en pH-sensormekanism. Den här fascinerande mekanismen gör det möjligt för bakterien att koppla ifrån sig från magceller som naturligt lossnar och hamnar i magsyran. När bakterien hotas av magsyra kan den alltså simma tillbaka in i magsäcksväggens skyddande slemhinna. Denna genialiska överlevnadsmekanism gör att H. pylori trivs och kan återinfektera magen, trots den extrema miljön. 

Upptäckten gjordes i ett stort forskningssamarbete mellan svenska forskare vid Umeå universitet, SciLifeLab i Solna samt Göteborgs och Örebros universitet. I gruppen ingick också forskare i Belgien, Tyskland, Storbritannien, Irland, Grekland, Ukraina, Indien och USA. Forskarna studerade vidhäftningsmekanismen genom detaljerade biokemiska analyser och avancerade genetiska system, i kombination med unika kliniska H. pylori-isolat och biopsimaterial insamlade från individer och djur över en mångårig period.

H. pylori trivs bra i den väldigt tunna slemhinna som skyddar magsäcksväggen från den frätande magsyran, en plats som för nästan alla andra sorters mikrober är otänkbar att överleva i. Studien visar hur BabA-proteinet svarar på förändringar i lågt pH och hur magsyran stör BabAs bindningsförmåga. Men vidhäftningsförmåga återställs i samband med den pH-neutralisering som sker när H. pylori-bakterien återvänder till magsäcksväggens skyddande slemhinna. Forskarna visar dessutom att pH-sensoriska strukturer i BabA-proteinet avgör hur känsligt det är för förändringar i surhetsnivån.

– Våra resultat antyder att H. pylori fäster sig i den skyddande slemhinnan med hjälp av BabA och att proteinets pH-känslighet samtidigt låter bakterien undkomma en säker död när den infekterade magcellen lossnar och åker ut mot magsyran, säger Jeanna Bugaytsova, som är forskare vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik och försteförfattare av artikeln.

I den sura magsäcken utnyttjar Helicobacter pylori den skyddande pH-neutrala slemhinnan på magsäcksväggen. Bakteriens vidhäftningsprotein har en pH-känslig mekanism som gör att bakterien kan undkomma när magsäcksväggens celler lossnar och flyter in i magsyran. Överlevnadsmekanismen gör att bakterien kan återvända till magsäcksväggen och återetablera infektionen. Video illustration: Örjan Furberg, Nopolo.se.

Enligt forskarna skiljer sig pH-känsligheten hos BabA-proteinet åt bland olika kliniska isolat av H. pylori och också beroende på var i magsäcken infektionen är belägen. Forskarna visar hur anpassning av BabA-proteinets pH-känslighet drivs av kronisk inflammation och sjukdomsutveckling. Förändringar i BabAs vidhäftningsförmåga sker genom diversifiering via upprepade mutationer samt att genom att BabA-genen mixas med andra snarlika gener. Individuella skillnader samt sjukdomsrelaterade förändringar i ökad mängd magsyra över tid är faktorer som driver på anpassningen av BabA-proteinet. På liknande sätt har H. pylori en förmåga att anpassa infektionen till reducerad magsyramängd, vilket ofta blir en konsekvens av långvarig behandling med magsyradämpande läkemedel som höjer magsäckens pH. I samtliga fall bidrar sådana förändringar till snabbare mutations- och anpassningstakt hos H. pylori.

– De här processerna genererar i den enskilde individen en mängd specialiserade grupper av H. pylori. Vi visar att den här sortens infektioner sällan är homogena utan består ofta av olika grupper av H. pylori-bakterier som utvecklas åt olika håll för maximal anpassning till olika delar av den enskilde individens mage. På så sätt får individen på sikt en närmast skräddarsydd infektion med maximal passform och H. pylori blir allt bättre på att överleva och fortsätta orsaka allvarlig magsjukdom, säger Thomas Borén.

Ungefär hälften av jordens befolkning bär på H. pylori. I Sverige bär ungefär tre miljoner personer på infektionen.Mångabärare utvecklar magkatarrsymtom. Ungefär var femte bärare kommer vid något tillfälle i livet att utveckla magsår, ett tillstånd som i många fall kan utvecklas snabbt och till och med vara dödligt. Magsår behandlas idag med antibiotika. Behandlingarna kräver ofta flera olika antibiotika men botar trots detta inte alla patienter. Kronisk H. pylori-infektion kan i värsta fall orsaka magcancer, en väldigt svårbehandlad cancerform som varje år drabbar närmare en miljon människor i världen.

Länk till artikeln i Cell Host & Microbe

Om publiceringen:
Cell Host & Microbe, artikel: Helicobacter pylori adapts to chronic infection and gastric disease via pH-responsive BabA-mediated adherence. Författare: Jeanna A. Bugaytsova, Yevgen A. Chernov, Pär Gideonsson, Oscar Björnham, Sara Henriksson, Melissa Mendez, Rolf Sjöström, Jafar Mahdavi,Anna Shevtsova, Dag Ilver, Kristof Moonens,Macarena P. Quintana-Hayashi, Roman Moskalenko,Christopher Aisenbrey,Göran Bylund,Alexej Schmidt,Anna Åberg,Kristoffer Brännström,Verena Königer,Susanne Vikström,Lena Rakhimova,Anders Hofer,Johan Ögren,Hui Liu,Matthew D. Goldman,Jeannette M. Whitmire,Jörgen Ådén,Justine Younson,Charles G. Kelly,Robert H. Gilman,Abhijit Chowdhury,Asish K. Mukhopadhyay,Balakrish G. Nair,Konstantinos S. Papadakos,Beatriz Martinez-Gonzalez,Dionyssios N. Sgouras,Lars Engstrand,Magnus Unemo,Dan Danielsson,Sebastian Suerbaum,Stefan Oscarson,Ludmilla A. Morozova-Roche,Anders Olofsson,Gerhard Gröbner,Jan Holgersson,Anders Esberg,Nicklas Strömberg,Maréne Landström,Angela M. Eldridge,Brett A. Chromy,Lori M.Hansen,Jay V. Solnick,Sara K. Lindén,Rainer Haas,Andre Dubois,D. Scott Merrell,Staffan Schedin,Han Remaut,Anna Arnqvist,Douglas E. Berg och Thomas Borén. DOI: 10.1016/j.chom.2017.02.013.

För mer information , vänligen kontakta:
Thomas Borén, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Umeå universitet
Telefon: 090-786 9360
E-post: Thomas.Boren@umu.se