Nya kunskaper om cellens självmordsmekanism

Oxidativ stress stör biologiska membransystem och ökar cellens benägenhet att begå programmerat självmord.  Marcus Wallgren ger i sin avhandling en ökad förståelse för hur celldöd regleras av två viktiga proteiner i mitokondrien, cellens kraftverk. Avhandlingen försvaras vid Umeå universitet 30 november.

Apoptos eller programmerad celldöd är en livsviktig process hos flercelliga organismer, däribland människan, för att eliminera överflödiga, skadade eller infekterade celler. En icke fungerande apoptos kan leda till att cellerna dör alldeles för tidigt eller att de fortsätter leva efter sitt bäst-före-datum, vilket kan uttrycka sig i mycket svåra hälsotillstånd såsom nervnerbrytande sjukdomar respektive cancer.

Två av nyckelproteinerna i regleringen av detta är överlevnadsproteinet Bcl-2 och det celldödande proteinet Bax. Förhöjd eller för låg produktion av proteinerna kan medföra allvarliga konsekvenser, till exempel är apoptosen avstängd i många behandlingsresistenta tumörceller på grund av överproduktion av Bcl-2-proteinet.

Proteinet Bax befinner sig i inaktiv form i cellens vattenmiljö. För att Bax ska kunna förmå cellen att begå självmord måste proteinet först aktiveras av en utlösande faktor. En av dessa faktorer tror forskare är oxidativ stress (se faktaruta) i cellen, vilket ger upphov till bildandet av oxiderade fosfolipider i mitokondriens membraner. Detta möjliggör att Bax kan fästa till membranen där det bildar porer och på så sätt släpper ut andra celldödande proteiner från mitokondrien ut i cellen. Resultatet blir att cellen dör. Proteinet Bcl-2, å sin sida, är fast förankrat i mitokondrien och har som uppgift att blockera denna membranaktivitet hos Bax. Mekanismen bakom detta är inte känt i dag.

Med hjälp av konstgjorda membransystem som efterliknar mitokondriemembranernas uppbyggnad har Marcus Wallgren kunnat göra experiment för att öka förståelsen kring den apoptotiska processen och han har i sin avhandling kunnat påvisa att närvaron av de oxiderade lipidvarianterna inte bara stör membranernas struktur och dynamik utan även kraftigt stimulerar rekryteringen av Bax till mitokondrien.

Vidare har Marcus Wallgren i sin avhandling bringat mer klarhet i hur Bcl-2 förhindrar att Bax triggar cellens död, då hans resultat pekar mot att Bcl-2 binder direkt till Bax efter att det celldödande proteinet har blivit rekryterat till mitokondrien. Dock kan Bax övervinna den hämmande aktiviteten hos Bcl-2, exempelvis vid hög oxidativ stress, då antalet Bax-proteiner som rekryteras blir betydligt högre än den mängd Bcl-2-proteinerna klarar av att hantera.

– Eftersom överproduktion av Bcl-2 spelar en nyckelroll i flera olika cancerformer skulle en potentiell egenskap hos ett nytt läkemedel kunna vara just att trigga bildandet av oxiderade fosfolipider och därmed öka Bax-proteinets möjlighet att övervinna den hämmande aktiviteten från Bcl-2-proteinet, säger Markus Wallgren.

Alternativt skulle en molekyl som efterliknar strukturen hos Bax kunna framställas som binder till Bcl-2 bättre än vad Bax gör, vilket skulle medföra att det celldödande proteinet får friare spelrum efter att det har rekryteras till mitokondrien.

– Båda scenarierna skulle leda till igångsättandet av cancercellens självmordmekanism, säger Marcus Wallgren.

Marcus Wallgren är uppvuxen i Härnösand där han avklarade sin grundskole- och gymnasieutbilding innan han påbörjade sina kemistudier vid Umeå universitet.

Faktaruta om oxidativ stress:
Syrebaserade fria radikaler bildas kontinuerligt vid olika metabola processer (exempelvis vid mitokondriens energibildande aktivitet). Dessa fria radikaler neutraliseras av antioxidanter i cellen. Olika faktorer såsom alkoholkonsumtion, cigarettrök och infektioner, kan ge upphov till bildandet av onormalt stora mängder syrebaserade fria radikaler. Cellen utsätts då för ett kritiskt tillstånd som kallas för oxidativ stress, varvid de syrebaserade fria radikalerna orsakar stor skada på olika cellulära komponenter, exempelvis proteiner och DNA.

Om disputationen:
Fredagen den 30 november försvarar Marcus Wallgren, kemiska institutionen, Umeå universitet, sin avhandling med titeln Insight into the mitochondrial apoptotic pathway: The interplay of the pro-apoptotic Bax protein with oxidized phospholipids and its counterplay, the pro-survival Bcl-2 protein. Svensk titel: Inblick i den mitokondriella apoptosen: Det proapoptiska Bax-proteinets växelverkan med oxiderade fosfolipider samt sin motspelare, överlevnadsproteinet Bcl-2. Disputationen äger rum kl. 10.00 i sal KB3B1, KBC-huset, Umeå Universitet. Fakultetsopponent är professor Marco Colombini, Department of Biology, University of Maryland, College Park, MD, USA.

Läs hela eller delar av avhandlingen på
http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-61290

För mer information, kontakta gärna:
Marcus Wallgren, kemiska institutionen
Telefon: 090-7865973, 073-0828743
Epost: marcus.wallgren@chem.umu.se
Handledare är professor Gerhard Gröbner
Epost: gerhard.grobner@chem.umu.se

Högupplöst pressbild på Marcus Wallgren