Proteininteraktion påvisar möjlig länk mellan Parkinsons och diabetes

Två forskargrupper vid Umeå universitet har hittat en koppling mellan två proteiner som individuellt är inblandade i Parkinsons respektive typ 2-diabetes. Kopplingen mellan proteinerna verkar vara skyddande mot sjukdomarna under normala förhållanden. Upptäckten banar väg för utveckling av nya typer av designade molekyler som möjligvis kan påverka båda sjukdomarnas förlopp. Resultaten presenteras i den ansedda tidskriften Nature Scientific Reports.

Proteiner är cellernas arbetshästar och utför allt arbete i våra celler. För att fungera måste proteiner, som är långa kedjor av aminosyror, veckas ihop till unika tredimensionella strukturer. Vi har tusentals olika proteiner i våra celler som gör olika saker. När proteiner veckar ihop sig fel eller veckas upp kan sjukdomar uppstå. Flera sjukdomar har på senare tid funnits kopplade till felveckning och aggregering av proteinkedjor till långa ordnade fibrer, så kallade amyloida sjukdomar. Exempel på dessa sjukdomar är Parkinsons, Alzheimers, typ 2-diabetes och galna kosjukan.

Vid Parkinsons sjukdom är det proteinet alpha-synuclein som aggregerar med sig själv och bildar långa fibrer som till slut leder till att hjärnceller dör. Vid typ 2-diabetes, är det ett protein som heter amylin som aggregerar till liknande amyloida fibrer i bukspottkörteln. Proteinet amylin fungerar tillsammans med insulin för att reglera blodsockernivåerna i blodet. Det finns ett enzym, alltså ett protein som kan påskynda kemiska reaktioner flera miljoner gånger, som heter Insulin Degrading Enzyme, IDE, som normalt klyver små peptider så som insulin och amylin.

Helena Edlund, professor vid Umeå centrum för molekylär medicin, har med sin forskargrupp nyligen visat att om IDE-proteinet inte fungerar (tas bort) så utvecklar möss typ 2-diabetes. En överraskande upptäckt var att dessa möss utan IDE fick ökade mängder med alpha synuclein vilket indikerade en möjlig koppling mellan de två proteinerna. Alpha-synuclein finns i de flesta av kroppens celler, och det samma gäller IDE som också återfinns i hjärnan.

Nu har Helena Edlunds forskargrupp tillsammans med Pernilla Wittung-Stafshedes forskargrupp vid kemiska institutionen studerat om alpha-synuclein och IDE proteinerna kan kommunicera med varandra. Genom att göra biofysikaliska studier i provrör med framrenade proteiner har de tillsammans upptäckt att proteinerna faktiskt kan binda till varandra. När de binder varandra så blockerar detta att alpha-synuclein aggregerar till amyloida fibrer och samtidigt gör det IDE mer effektivt att klyva små proteinkedjor så som insulin.

Genom att använda spektroskopiska metoder tillsammans med mikroskopi och aktivitetstudier har de funnit att IDE binder till alpa-synuclein då det bildat små aggregat, så kallade oligomerer. Denna binding håller IDEs aktiva säte öppet så substrat lättare kommer in och ut. Samtidigt blockerar bindingen att alpa-synuclein oligomererna trasslar ihop sig till längre fibrer. Två flugor i en smäll; inga amyloida fibrer och bättre enzymaktivitet.

– Studier av patienter har visat att personer med typ 2-diabetes har högre risk att få Parkinsons sjukdom än andra men man vet inte varför. Våra studier implicerar att IDE kan vara den gemensamma länken. Om IDE slutar att fungera vid diabetes, kan detta leda till att alpha-synucleinet lättare aggregerar, säger Pernilla Wittung-Stafshede, professor och forskningsledare vid kemiska institutionen.

Studien pekar på en koppling mellan proteinerna i provrör som nu måste studeras vidare i levande cellkulturer och djur innan säkra slutsater kan dras.

– Forskning i provrör kan ge detaljerad och molekylär information om möjliga interaktioner mellan proteiner, och förklaringar varför de dras till varandra. Detta kan guida efterföljande studier i levande organismer som är mycket mer komplicerade. Båda typer av studier (in vitro och in vivo) behövs som komplement till varandra, säger Pernilla Wittung-Stafshede.

Upptäckten har kunnat göras tack vare ett brett vetenskapligt samarbete mellan den medicinska fakulteten och teknisk-naturvetenskaplig fakultet som initierades då Pernilla Wittung-Stafshede och Helena Edlund träffades under en kunglig KVA-konferens i Seoul i Sydkorea för några år sedan.

Huvudförfattare till artikeln är Sandeep Sharma som gjort sin postdoktor-tjänst vid Umeå universitet men som nyligen flyttat tillbaka tillbaka till sitt hemland, Indien.

Originalartikel: http://www.nature.com/srep/2015/150731/srep12531/full/srep12531.html

För mer information, kontakta gärna:
Pernilla Wittung-Stafshede, kemiska institutionen vid Umeå universitet
Telefon: 073-034 52 41
E-post: pernilla.wittung@chem.umu.se

Helena Edlund, Umeå centrum för molekylär medicin (UCMM)
Telefon: 090-785 44 29
E-post: helena.edlund@umu.se

Pressbild för nedladdning. På bilden syns från vänster Helena Edlund och Pernillla Wittung-Stafshede. Foto Eric Ågren: https://umu.exigus.com/package/9af307203eb607ea866fc649dedf00c3