Fyra BIO-X projekt klara: Nya användningsområden för etablerade läkemedel

BIO-X-utlysningen ”Nya möjligheter för befintliga läkemedel” representerar ett vitt fält av medicinska tillämpningar – från behandling av Parkinsons sjukdom och virusinfektioner till organtransplantation och ett terapeutiskt cancervaccin.

Inom den medicinska forskningen riktas strålkastarljuset oftast mot det som är nytt och föga utforskat. Det kan röra sig om nyligen syntetiserade molekyler som aldrig testats som läkemedel eller om andra biotekniska innovationer som för första gången prövas i sjukvården.

Men för forskare och innovatörer kan det löna sig att se närmare på etablerade läkemedel och lösningar. I många fall kan effektivitet och patientnytta förbättras genom nya sätt att distribuera eller formulera redan befintliga substanser. Oväntade upptäckter kan även göras av den som ställer frågan ”Idag används det inom område A, men kan det även tillämpas inom område B?”. Denna princip benämns repurposing. Forskningslitteratur som redan finns att tillgå kan tjäna som startramp för projekten och ge dem en flygande start. Detta inkluderar även dokumentation om säkerhet och biverkningar – något som gör att man i många fall tar en betydligt mindre risk än om man jobbar med det outforskade.

Och på tal om biverkningar kan det för övrigt vara sådana som utnyttjas när man ”omdefinierar” ett läkemedel. När till exempel aspirin används som huvudvärkstablett är en av biverkningarna att den kan öka risken för blödningar. Men det är precis det man drar nytta av när samma läkemedel används för blodproppslösande akutbehandling av hjärtinfarkt.

Det var tankegångar som dessa som utgjorde bakgrunden för den Vinnova-finansierade BIO-X utlysning som skedde i maj 2013, ”Nya möjligheter för befintliga läkemedel”, där även läkemedelsföretaget Roche var en partner. Dels efterlyste man innovationer som kunde öka effekten och minska mängden biverkningar hos etablerade mediciner – till exempel nya formuleringar eller distributionssätt. Dels välkomnade man förslag på repurposing, det vill säga nya indikationer för befintliga läkemedel. Intresset var mycket stort, och man fick in rekordmånga ansökningar – 58 stycken, varav majoriteten var nya formuleringar av befintliga läkemedel.

Utlysningens projektledare, Anna Ridderstad Wollberg, rekryterades direkt från den nedlagda FoU-avdelningen på AstraZeneca i Södertälje. Hennes möte med verksamheten utanför ”Big Pharma” i östra Mellansverige gjorde henne imponerad.

– Det var fantastiskt att se att så mycket bra läkemedelsforskning puttrar på många ställen i regionen. Alla som vill förändra eller hitta en ny användning för ett befintligt läkemedel tampas med samma huvudproblem: det gäller dels att hitta en gångbar affärsmodell, dels att ge innovationen tillräckligt hög uppfinningshöjd så att den går att patentera.

Det är bland annat det som Uppsala BIO – med stöd från advisory board – kan hjälpa BIO-X-deltagarna med.

– I princip alla läkemedelsprojekt som drivs i små bolag eller från akademiskt håll kommer förr eller senare att behöva en industripart – oftast ett större läkemedelsbolag – som tar läkemedlet till marknaden. När den dagen kommer gäller det att man har tänkt igenom sin affärsmodell och har full koll på patentsituationen! säger Anna Ridderstad Wollberg.

Behandling av Parkinson genom transplantation av hudceller
En behandlingsmetod för Parkinsons sjukdom där en speciell fraktion av celler från patientens egen hud revitaliserar hjärnan med dopamin – det låter som science fiction, men det är precis vad Mats J. Olsson och hans kolleger vid ParkCell AB håller på att utveckla.

– BIO-X-utlysningen har tagit oss genom en riktigt gedigen selektionsprocess – ett slags stegrad uttagning där man begär in mer och mer material efter hand. Det är ett bra tillvägagångssätt som hjälper företag att tänka strukturerat kring sin innovation – allt måste konkretiseras! säger dr Mats J. Olsson, vd för ParkCell i Uppsala. Han besitter en lång och tung meritlista inom hudcellsforskning och behandling av hudåkommor. Bland annat har han varit med om att ta fram kliniska metoder för att behandla pigmentdefekter genom transplantation av odlade hudceller. Det är dessa kunskaper som han har tagit med sig in i neuro-området för att utveckla en behandlingsmetod för Parkinsons sjukdom – en obotlig, neurodegenerativ sjukdom som globalt har drabbat cirka 30 miljoner personer.

Det var just intresset för pigment som väckte Mats J. Olssons intresse för de celler i hjärnan som påverkas vid Parkinsons sjukdom. I dessa produceras nämligen så kallat neuromelanin – en variant av hudens pigment melanin. Detta, i sin tur, produceras i en särskild typ av hudceller som kallas melanocyter. Utifrån detta lite udda samband mellan pigmentproducerade celler skapades en behandlingsidé: går det att transplantera celler från hud till hjärna för att behandla Parkinson? Melanocyter har nämligen inte bara förmågan att producera melanin utan även signalsubstansen dopamin. Och det är just produktionen av dopamin som är kraftigt nedsatt hos Parkinson-patienter. Dessa kroppsegna celler, med ursprung hos patienterna själva, skapar en unik möjlighet till acceptans och naturlig reglering hos den egna hjärnan.

– För rent ingenjörsmässigt är det fortfarande inte möjligt att artificiellt producera en lösning av odlade celler som producerar exakt det man önskar, säger Mats J. Olsson. Han förklarar att det gäller att få odlade cellerna att accepteras av immunförsvaret lagom mycket – de får inte stötas bort, men de får inte heller fortsätta dela sig okontrollerat. En funktion som dessa celler har naturligt, varpå man kommer förbi dessa hinder.

De två åren med BIO-X-projektet har varit mycket framgångsrika. Man har satt upp och utprövat en teknik för att odla och transplantera dopaminproducerande celler och genomfört en proof-of-concept-studie i i en musmodell för Parkinsons sjukdom. Parallellt har man så smått börjat jobba med planeringen av hur marknadsintroduktionen ska ske och hur man når kunder på bästa sätt.

– Vi har lyckats med allt, ja, till och med överträffat de mål vi satte upp. Vi planerar nu för nästa fas som bland annat innefattar att utvärdera behandlingen på Parkinson-patienter, säger Mats J. Olsson.

Heparin-konjugat bibehåller funktionen hos donerade organ
Dr Peetra Magnusson och hennes forskargrupp i Uppsala har utvecklat användningen av ett unikt heparinkonjugat för donerade organ. Den skyddar vävnaden och upprätthåller funktionen i donerade njurar när de hanteras före en transplantation – något som leder till kraftigt minskad risk för komplikationer.

– När jag läste om BIO-X-utlysningen för ”Nya möjligheter för befintliga läkemedel” tänkte jag ”det här är helt rätt för oss”, säger dr Peetra Magnusson från Institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet. Hennes grupp forskar om de så kallade endotelcellerna som klär blodkärlens väggar och hur dessa kan skyddas då vävnaden utsätts för stress, till exempel syrebrist.

När utlysningen kom var hon tillsammans med forskaren Tomas Lorant på kirurgiska vetenskaper och transplantationsavdelningen på Akademiska sjukhuset särskilt intresserad av ett specifikt heparinkonjugat som utvecklats av företaget Corline Biomedical i Uppsala, ett bolag som varit samarbetspartners i BIO-X-projektet. Bolaget har kopplat ihop den välkända heparinmolekylen med en annan molekyl och bildar därigenom större komplex som kan fästa till ytor. Den grundläggande idén är att man härigenom kan få en hög koncentration av heparin just på de ställen i kroppen man önskar, men att man samtidigt undviker blödningsriskerna som uppstår när heparin administreras intravenöst. På basis av ett sådant konjugat – under varumärket Renaprin® – har gruppen nu tagit fram en behandlingsstrategi där heparinkonjugatets skyddande egenskaper används i samband med transplantation av njurar och andra organ.

Heparin – som är ett etablerat blodförtunnande medel – har förmågan att binda in till endotelcellerna. Uppsalagruppens heparinkonjugat bildar därför ett slags tapet på kärlväggen som minskar stressreaktionerna i vävnaden – inte minst när blodcirkulationen sätts igång efter en genomförd transplantation. Detta minskar risken för syrebristskador, trombos samt fenomenet DGF (delayed graft function) som innebär en generellt nedsatt organfunktion den första tiden efter transplantationen.

– Inom ramarna för BIO-X-projektet har vi studerat heparinkonjugatets förmåga att binda in till kärlväggen och skapa ett lokalt skydd. Hur går det till? Hur sker inbindningen? Kan vi detektera hur mycket som binder in? Och hur påverkas funktionen hos njuren när konjugatet binder in? säger Peetra Magnusson.

Peetra Magnusson konstaterar att gruppen har uppnått alla mål de satte upp för BIO-X-projektet, innefattande proof of concept, en in vivo-modell för mus samt positiva resultat i en ex vivo-stordjursmodell. Man hoppas nu att heparinkonjugatet ska kunna minska de skador som oundvikligen uppstår vid transplantation av donerade organ, och ge mer vitala organ än de man får med dagens metoder: maskinperfusion eller kall förvaring.

Om samarbetet med Uppsala BIO har man bara gott att säga:

– Den stora styrkan med BIO-X är att man har ett så starkt fundament i verksamheten hos de tre parterna akademi, sjukvård och industri, säger Peetra Magnusson.

Nygammalt läkemedel mot problematiskt herpesvirus
Infektioner av cytomegalovirus, CMV, kan vara livsfarliga för patienter med nedsatt immunförsvar och kan även ödelägga organtransplantationer. Professor Cecilia Söderberg Nauclér och hennes grupp vid KI har funnit att viruset kan behandlas med ett läkemedel som är framtaget för en helt annan indikation.

– Jag blev tipsad om BIO-X-utlysningen samma dag som ansökningstiden gick ut, så jag bara satte mig ner och skrev, säger professor Cecilia Söderberg Nauclér – virusforskare vid institutionen för medicin vid Karolinska Institutet. Och det skulle snart visa sig att det var ett riktigt beslut att ta chansen och – som hon själv uttrycker det – ”slänga in en ansökan”. Idag har man ett proof of concept att ett redan godkänt läkemedel kan användas för att behandla infektioner med cytomegalovirus, CMV. Förberedelser pågår också för pilotstudier på människa.

CMV är ett herpesvirus som är mycket vanligt i populationen och man räknar med att cirka 70 procent av den vuxna befolkningen har genomgått en infektion. Liksom alla herpesvirus har CMV förmågan att gömma sig i kroppen. I de fall immunförsvaret är nedsatt kan en infektion blossa upp igen – något som kan vara livsfarligt för till exempel AIDS-patienter. En annat stort problem är att CMV-infektion uppvisar ett starkt samband med bortstötning av transplanterade organ.

Strax före utlysningen hade Cecilia Söderberg Nauclérs grupp klarlagt hur CMV-viruset binder in till de celler som den angriper genom att använda sig av en speciell sorts receptor på cellytan. Samtidigt kunde de konstatera att det finns ett godkänt läkemedel på marknaden – avsett för ett helt annat sjukdomstillstånd – som kan blockera denna receptor. Frågan väcktes naturligtvis om detta kan förhindra CMV-viruset att infektera cellerna. Att så var fallet kunde snart bekräftas.

– Och precis när vi hade fått BIO-X-anslaget dök andra generationens läkemedel upp på marknaden – där kan vi säga att vi hade lite tur, då detta nya läkemedel hade mycket god effekt på CMV infektion! säger Cecilia Söderberg Nauclér.

Gruppen även tagit fram data som visar att antiviral behandling skulle kunna vara verksamt mot vissa typer hjärntumörer.

– I vissa typer av cancersjukdomar, såsom bröst, tarm, prostatacancer och hjärntumörer, hittar man CMV-virus i 90–100 procent av tumörerna; vi vet ännu inte om det är ett så kallad epifenomen eller om det har att göra med hur cancern uppkommer, säger Cecilia Söderberg Nauclér. Preliminära studier visar att anti-viral behandling kan bli ett nytt sätt att behandla CMV positiva cancerformer, och här kan nya anti-CMV läkemedel få nya användningsområden.

Cecilia Söderberg Nauclér är väldigt nöjd med hur hela BIO-X-projektet har bedrivits – inte minst ansökningssystemet som utgår från en kortfattad idé vilken utvecklas under urvalsprocessen.

– Det systemet borde användas i alla sammanhang. Det är bättre för dem som skriver ansökningarna, och det är bättre för dem som läser dem, säger hon.

Behandlande cancervaccin med tetanus-turbo
Dr Sara Mangsbo och hennes forskargrupp vid Uppsala universitet hoppas kunna utveckla ett så kallat terapeutiskt vaccin för att behandla prostatacancer. Konceptet utnyttjar på ett sinnrikt sätt det faktum att de flesta personer – genom allmänna vaccinationsprogram – är immuniserade mot stelkramp.

Dr Sara Mangsbo, forskargruppsledare vid Institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet, har levt ett minst sagt intensivt forskarliv de senaste åren med jobb inom både akademin och industrin. Detta inkluderar den egna företagssatsningen Immuneed som dels omfattar vaccinutveckling, dels utför immunologiska tester på uppdrag. När hon beskriver sin resa urskiljer man två saker. För det första är det uppenbart att hon vill lära sig allt om entreprenörskap och samverkan mellan forskning, industri och sjukvård. För det andra vill hon satsa så högt det går med sina forskningsmål:

– Om vi lyckas och konceptet håller så att vi får fram ett terapeutiskt vaccin mot prostatacancer, ja, då vore det naturligtvis ovärderligt, säger hon.

Cancervården är i stort behov av nya, effektiva behandlingar och under flera år har det satts stort hopp till terapeutiska vacciner. Med detta menas vacciner som man ger till cancersjuka patienter för att engagera immunförsvaret så att det angriper tumören. Det som gör Sara Mangsbos projekt unikt är att vaccinet delvis är uppbyggt av en del från tetanustoxin (i en ofarlig form) – det gift som utsöndras av stelkrampsbakterier. Det innebär att när det terapeutiska vaccinet ”ger order” till immunförsvaret att kasta sig över tumören så kommer det ske med extra frenesi hos personer som en gång har vaccinerats mot stelkramp – i praktiken de allra flesta personer som växt upp i västvärlden.

– Nyckeln är att man länkar ihop en tumörpeptid (det vill säga ett proteinfragment unikt för cancercellen) med en bit av stelkrampstoxinet. Detta möjliggör att immunkomplex skapas i kroppen vilket i sin tur är ett möjligt sätt att aktivera immunförsvaret, säger Sara Mangsbo.

BIO-X-projektet har gått nästan enligt plan – GMP produktionen är snart klar, planeringen av toxicitetstester görs för närvarande och man kommer snart att genomföra två stora prekliniska proof-of-concept-studier. Därefter planerar bolaget att starta de första kliniska studierna i människa. Trots att BIO-X-projektet har infallit under en tid som rent personligen har varit krävande för Sara Mangsbo – en ”bergochdalbana”, som hon uttrycker det – så är hon oerhört nöjd med utfallet.

– Det har varit tufft, men det har också varit enormt roligt. Uppsala BIO ger ett starkt stöd, samtidigt som man ställer stora krav på form och noggrannhet. Det ger en helt annan struktur åt det hela än vad bara det akademiska bidraget kan ge.