Tidsbegrenset behandling med Calquence (akalabrutinib) pluss venetoklaks viste bedre progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med standardbehandling hos pasienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk

Akalabrutinib pluss venetoklaks med tillegg av obinutuzumab reduserte risikoen for sykdomsprogresjon eller død med 58 % sammenlignet med standardbehandling i denne studien.

Akalabrutinib pluss venetoklaks er den første tidsbegrensede tablettbehandlingen med en andregenerasjons BTK-hemmer, med positive resultater i en fase III-studie hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Resultater fra AMPLIFY fase III-studien, med AstraZenecas akalabrutinib i kombinasjon med venetoklaks viste en statistisk signifikant og klinisk meningsfull forbedring i progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med standard kjemoimmunterapi hos tidligere ubehandlede voksne pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Disse resultatene ble presentert på American Society of Hematology (ASH) 2024 Annual Meeting i San Diego, USA.

Ved en median oppfølging på 41 måneder viste resultatene fra studien at akalabrutinib pluss venetoklaks reduserte risikoen for sykdomsprogresjon eller død med 35 % sammenlignet med standardbehandling med kjemoimmunterapi (hazard ratio [HR] 0,65; 95 % konfidensintervall [KI] 0,49- 0,87; p=0,0038). Akalabrutinib pluss venetoklaks med tillegg av obinutuzumab viste en 58 % reduksjon i risikoen for sykdomsprogresjon eller død sammenlignet med standardbehandling med kjemoimmunterapi (HR 0,42; 95 % KI 0,30-0,59; p<0,0001). Median PFS ble ikke nådd for noen av akalabrutinib kombinasjonene i forhold til median PFS på 47,6 måneder for kjemoimmunterapi.

Interimdata for total overlevelse (OS) viste en positiv statistisk signifikant (nominell) trend for akalabrutinib pluss venetoklaks (HR 0,33; 95 % KI 0,18-0,56; p<0,0001). Men OS-dataene var umodne på tidspunktet for denne analysen og studien vil fortsette å vurdere OS som et sentralt sekundært endepunkt.

«Kronisk lymfatisk leukemi regnes som en uhelbredelig kreftsykdom, og pasienter lever med sykdommen og langtidseffektene av behandlingene i mange år. AMPLIFY-resultatene gir håp om en ny tidsbegrenset tablettbehandling som vil muliggjøre pauser i behandlingen, og derved mindre risiko for langtidsbivirkninger og legemiddelresistens,» sier Jennifer R. Brown, MD, PhD, leder for CLL Center for Division of Hematologic Malignancies, Dana-Farber Cancer Institute, Worthington og Margaret Collette professor i medisin ved Harvard Medical School, og hovedutprøver i studien.

«Basert på disse dataene fra AMPLIFY-studien, er akalabrutinib den eneste andregenerasjons BTK-hemmer som har vist effekt i førstelinje hos KLL-pasienter, både i form av kontinuerlig og tidsbegrenset behandling. Dette er et viktig fremskritt for pasienter og leger som søker etter nye behandlingsalternativer og økt fleksibilitet for å håndtere denne sykdommen over lang tid», sier Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca.

Begge akalabrutinib-armene viste langvarig effekt, med 36-måneders PFS-rater på 76,5 % for akalabrutinib pluss venetoklaks og 83,1 % med tillegg av obinutuzumab sammenlignet med 66,5 % for kjemoimmunterapi. Pasientene oppnådde også en gunstig behandlingsrespons i form av total responsrate (ORR) i begge akalabrutinib-armene; 92,8 % for henholdsvis akalabrutinib pluss venetoklaks og 92,7 % med tillegg av obinutuzumab, sammenlignet med 75,2 % for kjemoimmunterapi.

Sammendrag av resultater: AMPLIFY

NR = Ikke oppnådd
Kontrollarm = Utprøvers valg av fludarabin-syklofosfamid-rituksimab eller bendamustin-rituksimab

Sikkerhet og toleranse for akalabrutinib var i tråd med tidligere kjent sikkerhetsprofil og ingen nye sikkerhetssignaler ble identifisert. Grad 3 eller høyere bivirkninger forekom hos 53,6 % av pasientene behandlet med akalabrutinib pluss venetoklaks, 69,4 % av pasientene behandlet med akalabrutinib pluss venetoklaks med tillegg av obinutuzumab, og hos 60,6 % av pasientene behandlet med standardbehandling med kjemoimmunterapi. Den vanligste bivirkningen av grad 3 eller høyere var nøytropeni i alle behandlingsarmer, som forekom hos henholdsvis 26,8 %, 35,2 % og 32,4 % av pasientene.

Lave forekomster av tumorlysesyndrom (TLS) ble sett i begge akalabrutinib-armene, med en bivirkningsforekomst uavhengig av grad på 0,3 % av pasientene behandlet med akalabrutinib pluss venetoklaks og 0,4 % med tillegg av obinutuzumab, sammenlignet med 3,1 % for pasienter som ble behandlet med kjemoimmunterapi.

Mer enn 85 000 pasienter over hele verden har blitt behandlet med akalabrutinib og legemidlet er godkjent for behandling av KLL og småcellet lymfatisk lymfom (SLL) i USA og Japan, godkjent for KLL i EU og mange andre land over hele verden, og godkjent i Kina for relapserende eller refraktær CLL og SLL.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
KLL er den vanligste formen for leukemi hos voksne, med over 100 000 nye tilfeller globalt i 2019. Noen personer med KLL opplever ikke symptomer ved diagnose, mens andre kan oppleve tretthet, vekttap, frysninger, feber, nattesvette, hovne lymfeknuter og magesmerter. Ved KLL oppstår en opphopning av maligne (ondartede) lymfocytter i blod, benmarg og lymfeknuter. Ettersom antallet maligne celler øker, blir det mindre plass i benmargen for produksjon av normale hvite blodceller, røde blodceller og blodplater. Dette kan føre til infeksjon, anemi og blødning. B-cellereseptorsignalering via BTK er en av de essensielle signalveiene i celleproliferasjon i KLL.

AMPLIFY
AMPLIFY er en randomisert, global, «open-label», multisenter fase III-studie som undersøker effektiviteten og sikkerheten til akalabrutinib i kombinasjon med venetoklaks med og uten tillegg av obinutuzumab, sammenlignet med utprøverens valg av kjemoimmunterapi (fludarabin-syklofosfamid-rituksimab eller bendamustin-rituksimab) hos voksne pasienter med tidligere ubehandlet KLL, uten del(17p) eller TP53-mutasjon. Pasienter ble randomisert 1:1:1 for å motta enten tidsbegrenset behandling med akalabrutinib pluss venetoklaks alternativt akalabrutinib pluss venetoklaks med tillegg av obinutuzumab eller standardbehandling med kjemoimmunterapi⁵. Begge akalabrutinib-armene ble administrert i en tidsbegrenset periode på 14 sykluser (28 dager per syklus), og standardbehandling med kjemoimmunterapi ble administrert i 6 sykluser⁵.

Det primære endepunktet var PFS i akalabrutinib pluss venetoklaksarmen, vurdert av en uavhengig granskingskomité. PFS i akalabrutinib pluss venetoklaks med tillegg av obinutuzumab var et viktig sekundært endepunkt. Andre viktige sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS) og nivå av MRD (minimal restsykdom).⁵ Studien inkluderte pasienter fra 27 land i Nord- og Sør-Amerika, Europa, Asia og Oseania.⁵

AMPLIFY-studien inkluderte pasienter i perioden 2019 til 2021 og ble gjennomført under Covid-19-pandemien.⁵Pasienter med blodkreft har en uforholdsmessig høy risiko for alvorlige konsekvenser av Covid-19, inkludert sykehusinnleggelse og død, sammenlignet med befolkningen generelt.

Akalabrutinib
Akalabrutinib er en andregenerasjons, selektiv hemmer av Brutons tyrosinkinase (BTK). Akalabrutinib binder seg kovalent til BTK, og hemmer dets aktivitet.⁹ I B-celler resulterer BTK-signalering i aktivering av veier som er nødvendige for B-celleproliferasjon, «trafficking», kjemotaksi og adhesjon. Akalabrutinib er godkjent for behandling av KLL i EU.

Kontaktperson:
Nea Aspiala
Communications Manager Oncology, Nordics
nea.aspiala@astrazeneca.com
+358 50 550 3588

References

1. Data on File, REF-236261. AstraZeneca Pharmaceuticals LP.
2. Yao Y, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1:4.
3. American Cancer Society. Signs and Symptoms of Chronic Lymphocytic Leukemia. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/chronic-lymphocytic-leukemia/detection-diagnosis-staging/signs-symptoms.html. Accessed November 2024.
4. National Cancer Institute. Chronic lymphocytic leukemia treatment (PDQ^®)–Patient version. Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Accessed November 2024.
5. ClinicalTrials.gov. Study of Acalabrutinib (ACP-196) in Combination With Venetoclax (ABT-199), With and Without Obinutuzumab (GA101) Versus Chemoimmunotherapy for Previously Untreated CLL (AMPLIFY). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03836261. Accessed November 2024.
6. Dube S, et al. Continued Increased Risk of COVID-19 Hospitalisation and Death in Immunocompromised Individuals Despite Receipt of ≥4 Vaccine Doses: Updated 2023 Results from INFORM, a Retrospective Health Database Study in England. Poster P0409 at ECCMID 2024.
7. Wu J, et al. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).