ASCO 2019 – möjligt genombrott mot svårbehandlad KRAS-mutation

AMG 510, den första KRAS^G12C-hämmaren som nått klinisk fas, visar lovande aktivitet mot tumörer utan att ge upphov till dosbegränsande toxicitet. Grundat på de data som presenteras vid ASCO har nu den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA beslutat att bevilja AMG 510 särläkemedelsstatus för behandling av lung- och kolorektalcancer.

– Jakten på ett läkemedel mot KRAS-muterade tumörer har pågått i över 30 år – men nu kan den vara över, åtminstone när det gäller just den här varianten, säger Sandra Eketorp Sylvan, specialist inom onkologi och medicinsk rådgivare på Amgen. 

På måndagen presenterades data från den första kliniska studien i människa med KRAS^G12C-hämmaren AMG 510 vid behandling av solida tumörer. KRAS^G12 har tidigare identifierats som en drivande onkogen och mutationen förekommer i cirka 13 procent av alla fall av icke-småcellig lungcancer, i 3–5 procent av kolorektalcancerfallen samt i mellan en och två procent av andra solida tumörer. Åtskilliga försök att inhibera KRAS har gjorts under de tre senaste decennierna, men fram till nu har ingen behandling nått klinisk fas.

AMG 510 är en liten molekyl som prövas i en öppen fas I multicenterstudie i monoterapi där 35 patienter med KRAS^G12C-muterade solida tumörer deltar, 14 med icke-småcellig lungcancer, 19 med kolorektalcancer och två med appendixcancer. Samtliga var tungt förbehandlade med minst tidigare två behandlingslinjer.

Det primära effektmåttet i studien är säkerhet. Viktiga sekundära effektmått inkluderar farmakokinetik, objektiv svarsfrekvens (ORR = Objective Response Rate) bedömd var sjätte vecka, duration av respons (DOR = Duration of Response) och progressionsfri överlevnad. Patienterna delades in i fyra doskohorter, 180 mg, 360 mg, 720 mg och 960 mg. AMG 510 administreras peroralt en gång om dagen i samtliga kohorter.

Fem av tio utvärderbara patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC = Non-Small Cell Lung Cancer) uppnådde partiell respons (PR = Partial Response), och ytterligare fyra hade stabil sjukdom (SD = Stable Disease). En patient med PR förbättrades ytterligare och uppnådde i vecka 18, efter data-cutoff (april 2019), komplett respons. Dessutom uppnådde 13 av 18 utvärderbara patienter med kolorektalcancer, CRC, stabil sjukdom. De flesta av CRC-patienterna behandlades vid de två lägre dosnivåerna.

Vid data-cut off var nio patienter med NSCLC och tolv patienter med CRC fortfarande under behandling. Totalt är 26 patienter kvar i studien medan 9 har avbrutit, samtliga till följd av sjukdomsprogress.

Av de behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterades var majoriteten, 68 procent, grad 1. Två fall av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 rapporterades, anemi och diarré. Inga allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar eller behandlingsrelaterade biverkningar av grad 4 rapporterades. Enrollering till dosökning pågår.

– Det har gjorts betydande framsteg i behandlingen av solida tumörer på senare år, men när det gäller KRAS^G12C-mutationen har man inte kommit någonstans på de över 30 år som passerat sedan den här onkogenen upptäcktes, säger Sandra Eketorp Sylvan som själv är på plats i Chicago. Problemet har varit att det inte finns någon naturlig ficka på proteinet som en liten molekyl kan binda till. Med AMG 510 försöker vi komma runt det problemet genom att utnyttja en tidigare dold klyfta i proteinytan.

AMG 510 verkar genom att binda irreversibelt till cystein 12 på det muterade KRAS-proteinet för att på så sätt att låsa det i ett inaktivt tillstånd.

– Tack vare den höga selektiviteten för KRAS^G12C tror vi att AMG 510 har stor potential både som monoterapi och i kombination med andra målstyrda läkemedel och immunterapier, säger Sandra Eketorp Sylvan. Det faktum att FDA nu väljer att bevilja AMG 510 så kallad Orphan Drug Designation är en indikation på hur angeläget det är att få fram en behandling för patienter som bär på denna mutation.

Phase 1 Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK), and Efficacy of AMG 510, a Novel Small Molecule KRASG12c Inhibitor, in Advanced Solid Tumors presenterades av Marwan G. Fakih, M.D., co-director för Gastrointestinal Cancer Program vid City of Hope i Duarte, Kalifornien.

Flera nyheter på lungcancerområdet
Vid ASCO 2019, the 55^th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology presenteras också data från andra pågående prövningar inom lungcancerområdet. En av dessa avser fas I-data för AMG 119, en CAR-T-behandling riktad mot DLL3, en markör som överuttrycks av de flesta tumörceller vid småcellig lungcancer (SCLC), men inte av frisk vävnad. Resultaten visar att AMG 119 har god förmåga att döda SCLC-celler som uttrycker DLL3 in vitrooch inhiberar tumörtillväxt i en SCLC-xenograftmodell in vivo. Läs mer i abstract: Phase 1 Study of AMG 119, a Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy Targeting DLL3, in Patients with Relapsed/Refractory Small Cell Lung Cancer (SCLC).

Från Amgens pipeline av molekyler baserade på den immunterapeutiska plattformen BiTE, Bi-specific T cell Engager, presenterades data för AMG 757, även den för behandling av småcellig lungcancer (SCLC). AMG 757 är utformad för att koppla DLL3-positiva celler till CD3-positiva T-celler för att på så sätt inducera T-cellsmedierad celllysering och samtidig T-cellproliferation. AMG 757 inducerar potent dödande av SCLC-cellinjer in vitrooch hämmar tumörtillväxt i en human SCLC-xenograftmodell in vivo. Läs mer i abstract: Phase 1 Study of AMG 757, a Half-Life Extended Bi-Specific T Cell Engager (BiTE) Antibody Construct Targeting DLL3, in Patients with Small Cell Lung Cancer (SCLC).

För mer information, vänligen kontakta:
Maria Eriksson Svensson, medicinsk chef, Amgen, tel: 076–109 94 40