Ketamin: Kan opioidabstinens ligga bakom självmorden?

Det är okänt hur ketamin fungerar exakt. Men det är så gott som klarlagt att ämnet på något sätt påverkar opioidreceptorerna. Det kan förklara den snabba ”antidepressiva” effekt på kort tid medlet har, men också de kraftiga abstinenssymtomen som kommer snabbt. Detta menar Alan.F Schatzberg, professor vid Stanforduniversitet. Vi har översatt ett utdrag från en artikel han publicerat i American Journal of Psychiatry.

Följ artikelserien om Ketamin:

Arikel 1 21/1-2020 Ketamin – från hästbedövning och partydrog till antidepressivt medel – hur gick det till?

Artikel 2 23/1-2020: FDA struntade i varningssignalerna om Esketamin

Artikel 3: 29/1-2020: Ketaminrus ger antidepressiv effekt

Artikel 4: 30/1-2020: ”Jag var ketaminberoende och jag vet varför användningen ökar”

Alan F. Schatzberg är en välkänd amerikansk psykiater och professor på Stanforduniveristet. Han har tidigare varit ordförande i APA, American Psychitrist Associaltion och har emottagit medel från Janssen för sin forskning i andra ämnen än just ketamin. Schatzberg har gått igenom de försök med Esketamin som Janssen lämnade in till FDA, Food and Drugs Administration inför att de ville ha medlet godkänt för behandling av depression. I en vetenskaplig och något torr artikel med titeln ”Några kloka ord om nässprayen Esketamin” skriver han, bland annat följande:

Saltlösning inte fungerande placebo

”Den inledande fas 3-studien visade snabb skillnad (med 24–48 timmar) för esketamin plus antidepressiva jämfört med placebo plus antidepressiva medel, med fortsatt separering med upprepad administrering upp till 28 dagar. Esketamin administrerades två gånger i veckan under 4 veckor. Denna studie presenterades som en del av det senaste godkännandet av esketamin av U.S. Food and Drug Administration (FDA) för svårbehandlad depression. Under denna process avslöjades ett antal oroande fynd som borde ge potentiella användare anledning till oro och kräva en kort ram för att bedöma risk-nytta-balansen för att använda denna form av ketamin.
I fas 3-programmet ingick tre centrala försök och endast i Popova et al. studien fanns en statistiskt signifikant skillnad från placebo på den primära slutpunkten. I de andra två studierna var medelskillnaderna i förändringsresultat liknande de i denna rapport men uppnådde inte statistisk betydelse. Effektstorleken i Popova et al. studien var 0,30, det vill säga inom det milda intervallet. Med användning av att saltlösning användes som placebokontroll för esketamin bör läsaren ha orsak att undra om effektivitet verkligen har visats. Saltlösning ger inte biverkningar som liknar esketamin, även om vissa individer tycktes uppleva dissociation med placebo. (…)

Kort tids användning ok – men lång?

Studiedesignen i detta försök krävde att ett antidepressivt medel började användas samtidigt som esketamin eller placebo. Eftersom patienterna behandlades med en kombination av ett aktivt antidepressivt medel plus antingen esketamin eller placebo, får data mig att undra om man verkligen behöver fortsätta med esketamin utöver initial användning. Varför inte använda den bara en eller två gånger i en eller två veckor istället för två gånger i veckan i fyra veckor? Denna fråga måste beaktas i samband med vad ketamin är – ett bedövningsmedel som i olika beredningsformer har missbrukats i detta land och på andra håll. En ny rapport baserad på en gnagarstudie pekar på att regelbunden användning av ketamin upprätthåller och utökar nervsignaler i ryggmärgen (…) *. Det pekar på att en viss fortsatt användning är nödvändig för att upprätthålla samma biologiska effekt (…). Men hur mycket och hur länge hos människor? Förpackningen för läkemedlet vid svårbehandlad depression rekommenderar för närvarande administrering två gånger i veckan under fyra veckor, en gång i veckan i fyra veckor, och sedan, utöver åtta veckor, en gång i veckan eller en gång varannan vecka, med målet att minsta frekvent dosering för bibehållen effekt eller att undvika återfall.

Opioidegenskaper kan förklara missbrukspotentialen hos ketamin

Vår grupp har rapporterat i denna tidskrift att de akuta antidepressiva effekterna av ketamin blir blockerade när patienten behandlas med naltrexon [Naltrexon är ett ämne som används vid alkoholberoende. Det blockerar alkoholens positiva effekter.] Det indikerar att ketamins antidepressiva effekter förmedlas av mu opioid- agonism. Vi kunde inte fastställa om effekten var en frisättning av kroppsegna opioider eller någon bindning till mu opioidreceptorn. (…) De opioida egenskaperna kan förklara läkemedlets missbrukspotential och sätter frågetecken vid vad som händer vid längre tids användning. Läkemedlets opioida egenskaper måste beaktas när man överväger hur man bäst ska använda det. En frisättning av kroppsegna opioider med ketamin har rapporterats av Pacheco et al. (4) i en gnagare/smärtstudie där läkemedel mot vävnadssmärta blockerades av mu opioidreceptorantagonisten naloxon [naloxon används för att häva överdoser av heroin]. Denna mekanism kan vara unik för ketamin. Vid första anblicken skulle frisläppandet antyda en risk för att utveckla takyfylax [tolerans] och risk för abstinenssymptom. Men ketamin har rapporterats minska risken för tolerans med opioider och, vid anestesidoser, för att minska postkirurgisk användning av opioider, (…). Således kanske denna unika farmakologi inte är ett problem med “fortsatt intermittent” [oregelbunden] användning (—).

Självmord efter utsättning hos gruppen som fått ketamin

Skälen till oro beror emellertid på det kända missbruket av ketamin hos människor (…). De förstärks av uppgifter hos FDA där tillverkaren rapporterade om en studie av läkemedlets effekt på återfall, och utsättning av läkemedlet. Patienter behandlades med ketamin plus antidepressiva medel i 16 veckor. Sedan trappades det ner till en gång i veckan och sen till en gång per två veckor, innan man slumpmässigt delades upp i grupper som hamnade i fortsatt behandling med antidepressiva plus ketamin, eller antidepressiva plus placebo. Studien användes som en andra positiv prövning för att stödja bevis på läkemedlets effektivitet, vilket (…) är en något ovanlig tillämpning för bevis på effektivitet.
Patienter som tilldelats placebo uppvisade signifikant högre återfallsfrekvens efter två veckor, vilket är en mycket kortare tid än andra utsättningsstudier med kända antidepressiva medel, där patienter faktiskt tas bort alla läkemedel och skillnader i återfall observeras med en månad eller mer. Återfallsnivån vid avslutande av esketamin uppnådde 40 % vid 3 – 4 månader trots att patienter fick kända antidepressiva medel. Detta ställer frågan om patienter ska få esketamin under ännu längre perioder – eller skulle det vara ännu mer riskabelt?
Vad som är mer oroande än dessa snabba återfall vid färre återkommande intag av esketamin, var de tre självmord som inträffade 4–20 dagar efter den sista dosen esketamin (det fanns ingen i placebogruppen). Två av patienterna som dog av självmord visade inga tidigare tecken på självmordsaktivitet under studien, varken vid baslinjen eller vid det senaste besöket. Detta antyder en utdragen abstinensreaktion, som har rapporterats med opioider. Men som också skiljer sig från de mer fysiska akuta abstinenssymptomen med opioider.

Fel att frikoppla esketamin från självmorden

Med tanke på de snabba återfallen och den potentiella självmordsrisken är det svårt att veta vad jag ska rekommendera till kliniker. Bör de verkligen fortsätta att använda esketamin utöver en akut fas? Hur länge? I vem? Dessvärre är den långa studien om avslutning av behandlingen som ska visa effektivitet, inte den bästa metoden för ett läkemedel med missbrukspotential där man kan få mer och viktigare information av att sätta ut läkemedlet än observationer under perioden då man tar det. FDA (…) säger, när det gäller självmorden, att “med tanke på det begränsade antalet fall, svårighetsgraden av patientens underliggande sjukdom och bristen på ett konsekvent mönster bland dessa fall, är det svårt att betrakta dessa dödsfall som relaterade till läkemedlet.”. Detta verkar felaktigt.

”Utsättningsreaktioner kan helt säkert bero på läkemedlet”

Utsättningsreaktioner kan helt säkert bero på läkemedlet, trots att patienter inte tar det vid tiden för självmordet. Tyvärr, när man närmar sig ketamin mer som andra antidepressiva medel än som andra missbruksdroger, är denna typ av fällor lätt att falla i. I slutändan kan sådana misstag vara katastrofala. Vi har bevittnat fyra decennier av det som skulle vara nya och säkrare opioider som ofta har visat sig vara, om något, ännu lättare att missbruka och ännu mer dödliga. (—)

Så var är vi? Intranasal esketamin representerar en enklare administreringsmetod än intravenös administrering av ketamin. Har vi tydliga bevis på effektiviteten? Kanske? Hur stark är effektiviteten? Tydligen mild. Har vi en verklig känsla av hur länge och hur ofta vi ska förskriva det? Det är inte helt klart. Om patienter inte svarar på behandlingen, ska vi öka administreringsfrekvensen? Detta kan vara problematiskt. Kan det vara problematiskt att sätta ut läkemedlet? Data tyder på att det kan vara ett problem.

Fler frågor än svar om ketamin

Sammantaget finns det fler frågor än svar med intranasal esketamin, och man bör vara försiktig med dess tillämpning i klinisk praxis. Endast tiden kommer att visa hur användbart det kommer att vara. Ändå kan medlet vara till hjälp för många patienter med svårbehandlad depression och ansträngningar för att utveckla snabbverkande medel för svårt deprimerade patienter måste uppmuntras.”

Texten är skriven av Alan.F Schatzberg Stanford University School of Medicine, Stanford, Calif.
Översättning: Per Sternbeck
info[@]equalsthlm.se
070-7972029

*svåröversatt för lekman. På engelska:
”A recent report on a rodent study points out that continued use of ketamine maintains and extends its acute neuronal spine–producing effects to produce stronger interneuron communication, suggesting that some continued use is necessary to maintain biological effects”

Vad är en randomiserad dubbelblindprövning?

När ett nytt läkemedel ska godkännas måste tillverkaren bevisa dess effektivitet och att det inte är farligt för pateinterna. Det gör man genom randomiserade dubbelblindprövningar.

Wikipedia beskriver randomisering enligt följande: #Randomiserad kontrollerad studie (förkortat RCT efter engelskans randomized controlled trial, även randomiserad interventionsstudie) är en bland annat inom klinisk medicinsk forskning använd studiedesign där deltagarna slumpmässigt, det vill säga randomiserat, väljs till den grupp som får den intervention/behandling som ska studeras eller till en kontrollgrupp.

Wikipedia beskriver dubbelblindprövning enligt följande:
”En klinisk prövning där varken deltagare eller prövningspersonal (läkare med flera) vet vilken av de prövade åtgärderna som en viss deltagare får. Dubbelblinda försök används vid psykologiska, medicinska och sociologiska studier för att externa faktorer inte skall störa experimentet. En typisk dubbelblind studie är en placebokontrollerad läkemedelsprövning, där hälften av patienterna får overksamma tabletter (placebo) och hälften får verksamt läkemedel. Detta förutsätter bland annat att placebo- och verksamma tabletter ser likadana ut och ges på samma sätt. Dubbelblinda studier anses mer trovärdiga, eftersom man eliminerar många subjektiva förväntanseffekter. Om försöksledaren är medveten om aktiv behandling kan detta omedvetet förmedlas till försökspersonen.”