Hjärnans kväveoxidsystem kan vara viktigt för kognitiva brister vid schizofreni

Personer med schizofreni har ofta problem med uppmärksamhet, minne, inlärning och informationshantering. Eftersom det idag inte finns några bra behandlingsalternativ för dessa patienter är det viktigt att lära mer om vad som sker i hjärnan hos de drabbade. En avhandling från Sahlgrenska akademin visar på att kväveoxidsignaleringen i hjärnområdet prefrontala kortex kan vara en nyckel till nya läkemedel.

Schizofreni är en allvarlig och ofta kronisk hjärnsjukdom som drabbar en procent av alla människor. Sjukdomen har förödande konsekvenser för både patienterna och deras familjer. En viktig symtomklass är kognitiva funktionsnedsättningar som ofta yttrar sig i problem med uppmärksamhet, minne och inlärning och annan informationshantering. Dessa symtom påverkar till stor del hur det går för patienten på lång sikt, men idag finns inga effektiva behandlingsmetoder. Behovet av läkemedel som riktar in sig på denna symtomklass är därför mycket stort.

Ett sätt att försöka hitta nya läkemedel för behandling av kognitiva funktionsnedsättningar vid schizofreni är att studera gnagare som försatts i ett schizofreniliknande tillstånd med substansen fencyklidin, även kallad "angel dust". I detta tillstånd testas gnagarnas förmåga att filtrera inkommande ljudimpulser.

- Denna filtermekanism är viktig för att begränsa mängden information som når högre hjärnområden. Personer med schizofreni har generellt en sänkt filtreringsförmåga, vilket tros kunna orsaka att hjärnan drabbas av en informationsöversvämning som i sin tur kan påverka den kognitiva förmågan i en negativ riktning, säger Kim Fejgin.

En signalsubstans som har visat sig vara viktig för vissa kognitiva funktioner är kväveoxid. Ett flertal kliniska studier tyder på att kväveoxidsystemet är stört hos patienter med schizofreni. Ett antal av dessa studier pekar också på specifika störningar i ett hjärnområde som kallas prefrontala kortex.

- Detta område är förknippat med högre kognitiva funktioner som arbetsminne, uppmärksamhet och olika aspekter av beteendekontroll och kan därför ses som hjärnans "dirigent". Störningar i prefrontala kortex har logiskt nog också visat sig vara en bidragande orsak till de kognitiva funktionsnedsättningar som patienter med schizofreni drabbas av, säger Kim Fejgin.

Den forskargrupp Kim Fejgin ingår i har tidigare visat att fencyklidins kognitionshämmande effekter på försöksdjur kan motverkas om hjärnans produktion av kväveoxid hämmas. Han har därför i sin avhandling undersökt kväveoxidsystemets betydelse för informationsbearbetning i djurmodellen för schizofreni beskriven ovan, med särskilt fokus på ett hjärnområde som är viktigt för kognitiva funktioner - prefrontala kortex. På sikt skulle ny kunskap om detta signalsystem kunna möjliggöra utvecklingen av nya läkemedel som särskilt riktar in sig på kognitiva funktionsnedsättningar vid schizofreni.

- Genom att endast hämma kvävoxidsystemet i prefrontala kortex kunde vi normalisera filtreringsförmågan hos möss som försatts i ett schizofreniliknande tillstånd. Med hjälp av nyutvecklade sensorer kunde vi även visa att kväveoxidnivåerna i prefrontala kortex ökade vid fencyklidinbehandling och normaliserades när kväveoxidproduktionen hämmades, vilket speglar tidigare försök på beteende, säger Kim Fejgin.

Sammantaget visar denna avhandling att kväveoxidsignalering i prefrontala kortex är viktigt för informationsbearbetning. Dessutom verkar kväveoxid i detta hjärnområde samverka med andra signalsystem som forskarna sedan tidigare vet är rubbade vid schizofreni.

- Vi tror därför att kväveoxidsystemet kan spela en viktig roll för kognitiva funktionsnedsättningar vid schizofreni och att det därför också kan utgöra en ny och viktig angreppspunkt för utvecklingen av nya läkemedel, säger Kim Fejgin.

Avhandlingen är skriven av:

Farmakolog Kim Fejgin, telefon: 0707-53 4754, e-post: kim.fejgin@pharm.gu.se

Handledare:

Medicine doktor Daniel Klamer, telefon: 031-786 3403, e-post: daniel.klamer@pharm.gu.se

Docent Lennart Svensson, telefon: 031-786 3402, e-post: lennart.svensson@pharm.gu.se

Professor Jörgen Engel,telefon: 031-786 3416, e-post: jorgen.engel@pharm.gu.se

Avhandling för medicine doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, inst. för neurovetenskap och fysiologi

Avhandlingens titel: The prefrontal cortex and information processing: nitric oxide signaling studied in an animal model of schizophrenia

Avhandlingen försvaras torsdagen den 18 december kl. 13.00 i hörsal 1737, Medicinaregatan 13 A-B, Göteborg

Opponent: professor Leif Lindström, Uppsala

Länk till avhandlingen: http://hdl.handle.net/2077/18771

Ulrika Lundin

Pressansvarig, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet

Telefon: 031-786 3869, 070-775 8851

e-post: ulrika.lundin@sahlgrenska.gu.se

Sahlgrenska akademin är den hälsovetenskapliga fakulteten vid Göteborgs universitet. Här finns undervisning och forskning inom medicin, odontologi och vårdvetenskap. Vid akademin studerar ungefär 4000 grundutbildningsstudenter, och 1000 doktorander. Antalet anställda är 1500, varav 850 är forskare och/eller lärare.