Gener, genetisk variation och genetisk testning

DNA, det vill säga den genetiska koden, finns i var och en av människans alla celler. Den totala mängden DNA i en cell brukar man kalla för arvsmassa eller genom.

I arvsmassan finns mellan 20 000 – 25 000 gener och dessa utgör bara en mindre del av den totala mängden DNA. Generna är den del av DNA som utgör mallen för kroppens proteintillverkning. Det är i sin tur proteinerna som bygger kroppen och som bland annat även är viktiga byggstenar i hormoner och enzymer. Proteinerna är uppbyggda av aminosyror, där tre DNA-baser tillsammans utgör koden för en aminosyra. Det är dock inte hela mängden DNA i en gen som används som mall för att bilda aminosyror utan enbart den del som kallas exoner. Resten av genens DNA, som finns mellan exonerna, kallas för introner.

Kroppens DNA är fördelade på 23 par kromosomer, där den ena kromosomen har ärvts från mamman och den andra har ärvt från pappan. Av dessa är 22 par identiska, vilket innebär att man alltid bär på två kopior av alla gener. Det 23:e paret är könskromosomerna, där kvinnor har två X-kromosomer och män en X-kromosom och en Y-kromosom.

I arvsmassan finns det genetiska skillnader mellan olika individer, vilket man brukar kalla genetiska varianter. Genetisk variation är grunden till evolution och anledningen till att vi ser olika ut och har olika egenskaper. I de fall när arvsmassan skiljer sig från den så kallade referenssekvensen så betyder det att man har en genetisk variant. Ett typiskt genom skiljer sig från referenssekvensen på mellan 4 100 000 och 5 000 000 platser, vilket innebär att en person har flera miljoner varianter i sitt DNA¹. Mer än 99,9 procent av dessa varianter omfattar en eller ett fåtal baser. Resten utgörs bland annat av mindre och större deletioner (när DNA saknas), insertioner (när DNA har lagts till) och man beräknas ha mellan 2100 och 2500 sådana större varianter i sitt genom. Det finns både sällsynta och vanliga genetiska varianter. Sällsynta varianter kallar man de som finns hos mindre än en procent av alla människor (det vill säga jämfört med referenssekvensen).

Majoriteten av de genetiska varianter som finns i vårt DNA har ingen påverkan och dessa brukar benämnas benigna varianter. En del genetiska varianter kan dock leda till att vissa individer har en ökad sannolikhet för olika sjukdomar. Vanligtvis finns dessa varianter i våra gener och mer specifikt i genernas exoner och dessa brukar benämnas sjukdomsorsakande varianter. Sjukdomsorsakande varianter brukar vanligtvis leda till proteinet som genen kodar för får försämrad funktion eller i vissa fall inte bildas alls. Men bara för att en variant finns i ett exon är det inte självklart att den påverkar proteinets funktion.

Forskning har visat att både vanliga och sällsynta genetiska varianter bidrar till sannolikheten att utveckla ärftlig cancer. Inom klinisk genetisk testning letar man i dagsläget dock enbart efter de sällsynta varianterna i ett antal gener som man vet är kopplade till cancerutveckling. Några av anledningarna till att man enbart letar efter sällsynta varianter i dessa gener är:

1. Att de har en större sannolikhet att ensamma förklara varför en familj drabbats av cancer, det vill säga vara sjukdomsorsakande. Varianter som ger en hög risk för sjukdom brukar inte kunna bli alltför vanliga i och med att bärare ofta dör innan de hunnit skaffa barn.
2. De ärvs huvudsakligen autosomalt dominant, vilket innebär att det räcker att en kopia av genen (det vill säga en kromosom i paret) har en sjukdomsorsakande variant som ökar risken för cancer.
3. En sjukdomsorsakande variant ger vanligtvis en hög risk att utveckla cancer som motiverar kontrollprogram för dessa cancerformer.
4. I och med att man vet att risken för cancer förklaras av en sjukdomsorsakande variant kan man utesluta risk hos de familjemedlemmar som inte är bärare.
5. Det krävs många, kanske tusentals, vanliga varianter i kombination med diverse miljöfaktorer för att en individ ska ha en mycket förhöjd risk för cancer. Dessa kommer finnas i olika gener och kräver mycket kunskap för att kunna avgöra hur stor risk en individ har. Det kommer också vara mycket svårt att utesluta risk hos familjemedlemmar.

Det finns många olika metoder för att hitta varianter i arvsmassan, vilka på olika sätt undersöker eller läser av arvsmassan. GeneMate® använder sig av en metod där man läser av sekvensen i enbart exonerna i ett antal utvalda gener som är kopplade till ärftlig cancer. Denna metod kallas exomsekvensering och kan hitta både sällsynta och vanliga varianter. Hos en enda kund kommer sekvenseringen att identifiera omkring 1000 varianter i de 41 gener som ingår i panelen. Mellan 40 och 50 av dessa behöver vi titta på för att bedöma om om de är sjukdomsorsakande eller inte. I de allra flesta fall är dessa varianter benigna, det vill säga att de inte leder till någon ökad risk för sjukdom. Hos många av våra kunder hittar vi även varianter där det i dagsläget inte finns tillräckligt mycket information för att kunna bedöma om varianten är benign eller sjukdomsorsakande. Dessa brukar benämnas VUS:ar, vilket står för ”variant of unknown significance”. Dessa utvärderar vi varje halvår för att se om det har tillkommit information som gör att vi kan klassa om dem till antingen benign eller sjukdomsorsakande. VUS:ar kommer vanligtvis inte att svaras ut till kunden men i vissa fall, när vi bedömer att VUS:en kan vara relevant utifrån kundens familjehistoria, kommer vi att svara ut den. Anledningen till detta är att man i det fall vill göra en segregationsanalys där man ser om VUS:en ärvs tillsammans med sjukdom, vilket kan ge ledtrådar till om den är sjukdomsorsakande eller inte.

Med tanke på all denna komplexitet behöver de som jobbar med att tolka genetiska resultat ha tillgång till kundens familjehistoria av cancer då den kan ge ledtrådar till om en variant är sjukdomsorsakande eller inte.

Anna Hellquist, Genetisk vägledare på iCellate Medical AB samt Medicine Doktor i Cell- och Molekylärbiologi

Referenser

1. The 1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation. Nature 526, 68–74 (2015). https://doi.org/10.1038/nature15393