Lynch syndrom

I ett tidigare inlägg skrev vi om ärftliga tjock- och ändtarmscancersyndrom, som kan delas upp i Lynch syndrom och polypsyndrom. Lynch syndrom står för omkring en till tre procent av all tjock- och ändtarmscancer och i detta inlägg vill vi berätta mer om orsaken till Lynch syndrom, vilka cancerformer som är kopplade till Lynch syndrom samt vilka åtgärder som finns för att minska risken för cancer.

Vad orsakar Lynch syndrom?

Lynch syndrom orsakas av medfödda sjukdomsorsakande varianter i Mismatch Repair (MMR)-generna MSH2, MSH6, MLH1 och PMS2. Proteinerna som kodas av dessa gener har en viktig roll för att laga fel som kan uppstå i DNA i samband med att celler delar sig.

MSH2-proteinet bildar ett komplex tillsammans med MSH6-proteinet och tillsammans kan de känna igen fel i DNA och laga dess. Detta görs genom att den delen av DNA som innehåller fel klipps bort och ersätts med en korrekt DNA-sekvens. MLH1-proteinet bildar ett komplex tillsammans med PMS2-proteinet och tillsammans koordinerar de andra proteiner som är viktiga för att reparera fel i DNA. Vissa medfödda sjukdomsorsakande varianter i EPCAM kan också orsaka Lynch syndrom genom att de inaktiverar MSH2.

Uppskattningar tyder på att så många som 1 av 279¹ personer i den allmänna befolkningen kan ha en sjukdomsorsakande variant i någon av MMR-generna. Hos personer med Lynch syndrom är medfödda sjukdomsorsakande varianter i MLH1 och MSH2 vanligast och hittas hos 60 till 80 procent¹. Resterande 20 till 40 procent orsakas av medfödda sjukdomsorsakande varianter i MSH6, PMS2 och EPCAM.

I den allmänna befolkningen verkar dock sjukdomsorsakande varianter i MSH6 och PMS2 att vara vanligast, vilket troligen förklaras med att de ger en lägre cancerrisk eller ett senare insjuknande jämfört med MLH1 och MSH2. Därför upptäcks inte individer med sjukdomsorsakande varianter i dessa gener i lika hög grad.

Ökad cancerrisk vid Lynch syndrom

Livstidsrisken för cancer vid Lynch syndrom varierar beroende på i vilken gen den sjukdomsorsakande varianten finns, vilket kön man har och ens familjehistoria av cancer. För tjock- och ändtarmscancer samt livmoderkroppscancer uppskattas livstidsrisken till mellan 30 och 70 procent². Det finns även en förhöjd risk för vissa andra cancerformer som äggstockscancer, cancer i urinvägarna och magsäckscancer och en viss förhöjd risk finns för tunntarmscancer och hjärntumörer.

När bör man misstänka ett ärftligt tarmcancersyndrom, inklusive Lynch syndrom?²

• Om någon i familjen insjuknat i tjock- och ändtarmscancer eller livmoderkroppscancer före 50 års ålder.
• Om två eller flera i familjen (inom samma släktgren) insjuknat i tjock- och ändtarmscancer, varav en före 60 års ålder
• Om två eller flera i familjen (inom samma släktgren) insjuknat i tjock- och ändtarmscancer, livmoderkroppscancer, äggstockscancer, tunntarmscancer, magsäckscancer eller cancer i urinvägarna, varav en före 60 års ålder.

Åtgärder för att minska risken för cancer hos friska bärare²

Friska bärare av en sjukdomsorsakande variant i MSH2, MSH6, MLH1 eller EPCAM rekommenderas att undersöka tarmen med koloskopi vartannat år från 20 till 25 års ålder. Friska bärare av en sjukdomsorsakande variant i PMS2 rekommenderas koloskopier vartannat år från 35 till 40 års ålder.

För friska kvinnliga bärare av en sjukdomsorsakande variant rekommenderas att äggstockar, äggledare samt livmoder opereras bort i förebyggande syfte vid omkring 35–40 års ålder.

Det kan också vara aktuellt med andra typer av kontroller, vilket bedöms baserat på vilka cancerformer som finns i familjen.

Åtgärder för att minska risken för cancer när ett ärftligt tarmsyndrom inte hittas

Som vi skrivit om i ett tidigare inlägg, så kan endast en mindre del av den ärftligt förhöjda risken för tjock-och ändtarmscancer förklaras med en sjukdomsorsakande variant. I det fall man har uteslutit en sjukdomsorsakande variant i en familj med en ärftligt ökad risk (vilket avgörs utifrån familjehistorien) kallas detta familjär tjock- och ändtarmscancer². I en sådan familj erbjuds en engångskoloskopi vid 55 års ålder till friska förstagradssläktingar till någon som insjuknat i tjock- och ändtarmscancer innan 50 års ålder, alternativt två sinsemellan förstagradssläktingar som insjuknat från 50 års ålder eller äldre. I det fall att det finns tre sinsemellan förstagradssläktingar som insjuknas bör friska förstagradssläktingar erbjudas koloskopi var femte år med start 5 år innan det tidigaste insjuknandet i familjen.

Om du beställer genetisk testning med GeneMate^® kommer vårt kliniska team göra en bedömning gällande om du har en ökad risk för tjock- och ändtarmscancer (eller annan cancer) även vid ett negativt resultat. Därför är det viktigt att du fyller i din familjehistoria för cancer när du beställer testet. Vi hjälper också till med att upprätta en kontakt med sjukvården i det fall vi bedömer att kontrollprogram är motiverat.

GeneMate^® testar för sjukdomsorsakande varianter i följande gener kopplade till ärftlighet för Lynch syndrom: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 och EPCAM. Den fullständiga genpanelen hittar du på genemate.se.

Anna Hellquist, Genetisk vägledare på iCellate Medical AB samt Medicine Doktor i Cell- och Molekylärbiologi

Referenser

1. Boland PM, Yurgelun MB, Boland CR. Recent progress in Lynch syndrome and other familial colorectal cancer syndromes. CA Cancer J Clin. 2018;68(3):217-231. doi:10.3322/caac.21448
2. Nationellt vårdprogram tjock- och ändtarmscancer – RCC Kunskapsbanken. https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/diagnoser/tjock-och-andtarmscancer/vardprogram/. Accessed January 15, 2021.