TP53 och Li-Fraumeni Syndrom

Li-Fraumeni (LFS) är ett ärftligt cancersyndrom som är mycket ovanligt och förekommer hos någonstans mellan 1/5000 och 1/20 000 individer. Familjer med LFS kännetecknas av att det finns en eller flera individer som drabbats av antingen sarkom, bröstcancer, hjärntumörer och/eller binjurebarkscancer. Utöver det förekommer även leukemi, lungcancer hos icke-rökare, prostatacancer, tjock- och ändtarmscancer, njurcancer, melanom, lymfom, magsäckscancer, bukspottkörtelcancer samt huvud- och halscancer.

Det är inte ovanligt att någon i familjen har drabbats av cancer redan under barndomen. Hälften av kvinnorna med LSF har haft minst en tumör vid 31 års ålder och hälften av männen vid 46 års ålder. Anledningen till att kvinnor insjuknar tidigare beror på den höga risken för ung bröstcancer. Nästan alla med LFS kommer att insjukna i cancer innan 70 års ålder. Det är dock viktigt att veta att dessa siffror baseras på familjer med en påtaglig familjehistoria av LFS-relaterad cancer och inte i normalpopulationen, vilket gör att risken kan vara överskattad.

Hur ställs diagnosen Li-Fraumeni syndrom?¹

Diagnosen LFS ställs utifrån att individer eller familjer uppfyller vissa diagnoskriterier, där typen av tumör och i vilken ålder man insjuknat är i viktiga aspekter. Diagnoskriterierna inkluderar (fullständiga kriterier hittar du här):

• Om två i en familj insjuknat i LFS-relaterad cancer*, varav en före 46 års ålder.
• Om en individ haft flera LFS-relaterade* tumörer, varav den första före 46 års ålder.
• Om någon insjuknat i binjurebarkscancer.
• Om någon insjuknat i plexus choroideus-carcinom.
• Om ett barn insjuknat i låg-hypodiploid akut lymfatisk leukemi.
• Om någon insjuknat i bröstcancer före 31 års ålder.

Vad orsakar Li-Fraumeni syndrom?^1,2

Hos ungefär 80 procent med LFS identifierar medfödda sjukdomsorsakande varianter i TP53-genen och denna form brukar kallas LFS1. LFS kan även orsakas av sjukdomsorsakande varianter i CHEK2-genen och denna form brukar kallas LFS2. Det förekommer även att det inte går att identifiera en sjukdomsorsakande variant hos vissa individer/familjer med LFS och denna form brukar kallas LFSL.

TP53 fungerar som en mall för att tillverka ett protein som kallas P53. Detta protein har en viktig funktion för att förhindra att normala celler omvandlas till cancerceller genom en rad olika mekanismer. CHEK2 fungerar som en mall för att tillverka proteinet CHK2 vars funktion är att reglera P53.

Det finns även familjer med sjukdomsorsakande varianter i TP53 som inte uppfyller diagnoskriterierna för LFS och i dessa familjer förekommer enbart cancer i vuxen ålder och då framförallt bröstcancer. Hos sex procent av kvinnor med tidig bröstcancer hittat man en sjukdomsorsakande variant TP53 och testas även vid misstanke om ärftlig bröstcancer. Även sjukdomsorsakande varianter i CHEK2 förekommer vid ärftlig bröstcancer. I en svensk studie, som inkluderade familjer med en familjehistoria av bröst- och äggstockscancer, hittades trunkerande varianter i CHEK2 hos 3,5 procent³.

Åtgärder för att minska risken för cancer hos friska bärare av en sjukdomsorsakande variant i TP53¹

I och med att LFS innebär en ökad risk för cancer redan under barndomen erbjuds friska barn, vars förälder har konstaterats vara bärare, genetisk testning. Testning är dock inte nödvändigt i och med att barn som har 50 procent risk att vara bärare även erbjuds uppföljning enligt nedan.

Både barn och vuxna ska erbjudas en klinisk undersökning varje år hos en specialistläkare samt riktade kontroller utifrån vilken/vilka cancertyper som förekommer i släkten. I Sverige pågår även en studie för att utvärdera om bland annat helkropps-MR leder till tidigare upptäckt och ökad överlevnad för bärare. Friska kvinnliga bärare av en sjukdomsorsakande variant i TP53 rekommenderas årliga bröstkontroller från 20 års ålder. Det finns även möjlighet att operera bort brösten i förebyggande syfte.

Testning med GeneMate^®

GeneMate^® testar för sjukdomsorsakande varianter i, bland annat, TP53 och CHEK2. Den fullständiga genpanelen hittar du på genemate.se. Om du beställer genetisk testning med GeneMate^® så kommer vårt kliniska team göra en bedömning gällande om du har en ökad risk för cancer utifrån familjehistorian även vid ett negativt resultat (det vill säga när ingen sjukdomsorsakande variant identifieras i ditt prov). Därför är det viktigt att du fyller i din familjehistoria för cancer när du beställer testet. Vi hjälper också till med att upprätta en kontakt med sjukvården i det fall vi bedömer att kontrollprogram är motiverat.

* LFS-tumör: osteosarkom, mjukdelssarkom, bröstcancer, hjärntumör, binjurebarkscancer, lungcancer hos icke-rökare samt leukemi.

Anna Hellquist, Genetisk vägledare på iCellate Medical AB samt Medicine Doktor i Cell- och Molekylärbiologi

Referenser

1. Riktlinjer för uppföljning av individer med en medfödd patogen variant i TP53-genen
2. Aedma SK, Kasi A. Li-Fraumeni Syndrome. [Updated 2020 Nov 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532286/
3. Nationellt vårdprogram bröstcancer - RCC Kunskapsbanken. https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/diagnoser/brostcancer/vardprogram/arftlig-brostcancer/. Published August 25, 2020. Accessed September 9, 2020.