Interaktion mellan vissa PPI och klopidogrel

Läkemedelsverket informerade i mars om att samtidig behandling med klopidogrel och protonpumpshämmarna (PPI) omeprazol eller esomeprazol bör undvikas då det föreligger en farmakokinetisk interaktion mellan dessa läkemedel. Tidigare varningar som gällde alla protonpumpshämmare drogs därmed tillbaka. Det finns andra protonpumpshämmare utan påvisad farmakokinetisk interaktion och därför bedömer Läkemedelsverket att dessa, av försiktighetsskäl, bör användas i första hand. Den kliniska betydelsen av interaktionen är i nuvarande kunskapsläge inte entydig.

De kliniska data som finns beträffande effekterna av samtidig behandling med klopidogrel och protonpumpshämmarna omeprazol och esomprazol är inte entydiga. Enligt Läkemedelsverket är det emellertid inte möjligt att utesluta en ökad risk för allvarliga händelser på grund av minskad klopidoreleffekt vid samtidig behandling med dessa protonpumpshämmare.

Eftersom det finns andra protonpumpshämmare, som inte uppvisar det aktuella interaktionsproblemet bör man överväga att använda dessa då behov av samtidig behandling finns.

Klopidogrel är ett läkemedel med komplicerad farmakokinetik. Det utövar sin effekt genom en aktiv metabolit. Bildningen av denna metabolit katalyseras till 50 % av enzymet CYP2C19. Klopidogrels produktinformation innehåller därför en varning för samtidig behandling med läkemedel som hämmar CYP2C19.  Både omeprazol och esomeprazol har en sådan hämmande effekt på CYP 2C19.

I en interaktionsstudie med 80 mg omeprazol dagligen noterades en reduktion på i medeltal 40% klopidogrel underhållsdos) respektive 45 % (klopidogrel initialdos) av plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten till klopidogrel, samt en reduktion av klopidogrels hämning av trombocytaggregationen ex vivo. För andra protonpumpshämmare (lansoprazol, pantoprazol och rabeprazol) har inte någon CYP2C19 hämmande effekt kunnat observeras i interaktionsstudier utförda in vivo.

Ett stöd för att hämningen av CYP 2C19 kan ha betydelse är att enzymet uppvisar en genetisk polymorfism. Det finns ett stort antal farmakodynamiska studier där sambandet mellan CYP2C19 polymorfism och farmakodynamiska effekter av klopidogrel studerats. En heterozygot bärare av vissa alleler för CYP2C19 uppvisar en ca 30%-ig reduktion av klopidogrels aktiva metabolit (Mega, et al. New Eng J Med 2009: 360(4); 354).

Ett mindre antal kliniska studier har utförts på bärare av dessa alleller (ca 16 % av den kaukasiska populationen). Resultaten visar på en försämrad farmakodynamisk effekt samt sämre kliniskt utfall av en klopidogrelbehandling (Shuldiner et al. JAMA 2009;302(8):849-858).

Sammanfattning

Farmakokinetiska data visar att det finns en interaktion mellan klopidogrel och omeprazol respektive esomeprazol. Denna kan leda till minskade nivåer av klopidogrels aktiva metabolit. Därmed kan det finnas ökad risk för patienter kan drabbas av allvarliga komplikationer.

Läkemedelsverkets anser därför att man, av försiktighetsskäl, bör undvika samtidig behandling med dessa läkemedel. Tillgängliga farmakokinetiska data talar för att det inte föreligger risk för likartade interaktioner mellan klopidogrel och andra protonpumpshämmare.

Relaterad information

Interaktion mellan clopidogrel och protonpumpshämmare (2010-03-22)