Pierre Fabre får Europeiskt godkännande för BRAFTOVI® (enkorafenib) i kombination med cetuximab för behandling av vuxna patienter med BRAFV600E -muterad metastaserad kolorektalcancer

Pierre Fabre får Europeiskt godkännande för BRAFTOVI® (enkorafenib) i kombination med cetuximab för behandling av vuxna patienter med BRAFV600E-muterad metastaserad kolorektalcancer. 

- Det Europeiska godkännandet är baserat på den pivotala fas 3 BEACON CRC-studien som visade en signifikant förbättring av totalöverlevnaden hos patienter som behandlades med BRAFTOVI i kombination med cetuximab –

- BRAFTOVI i kombination med cetuximab är den första och enda riktade behandlingen som godkänts i Europa specifikt för patienter med BRAFV600E-muterad metastaserad kolorektalcancer som har tidigare behandlats med systemisk behandling

Castres, Frankrike (10 juni 2020) -Pierre Fabre meddelade idag att Europeiska kommissionen (EMA) har godkänt BRAFTOVI® (enkorafenib) i kombination med cetuximab (marknadsfört som Erbitux® ) för behandling av vuxna patienter med BRAFV600E-muterad metastaserad kolorektalcancer (mCRC) som har fått tidigare systemisk behandling. ¹ 

Detta godkännande är baserat på data från fas 3 BEACON CRC-studien. ^1,2  EMA-beslutet är tillämpligt i alla 27 EUländer plus Island, Liechtenstein, Norge och Storbritannien.³ 

”Mellan 4 och 12% av patienterna med metastaserad kolorektal cancer som inkluderas i kliniska studier har en mutation i BRAF V600E. Samtidigt är andelen med denna mutation i populationen med metastaserade kolorektalcancer cirka 20%. Denna diskrepans beror på att många patienter med dessa tumörer har en så dålig prognos att de inte kunnat behandlas på sedvanligt sätt med kombinationscytostatika i första linjen, än mindre inkluderas i en klinisk behandlingsstudie. Många patienter med dessa tumörmutationer kanske ändå får förstalinjesbehandling men återigen har populationsbaserade studier visat att många av dessa inte är i skick för att få andra och vidare linjers behandling. För dessa patienter är det därför en stor framgång att den kombination av biologiska läkemedel som testats i BEACON-studien visat positiva och kliniskt meningsfulla behandlingsvinster med förbättrad objektiv svarsfrekvens och förlängning av medianöverlevnaden. Det medicinska behovet av bättre behandlingar till patienter med BRAF V600E-muterade tumörer är mycket stort. Förhoppningen är att denna behandling kan följas av andra vid andra specifika mutationer vid metastaserad kolorektal cancer och att behandlingarna också kan testas inte bara efter tidigare behandlingssvikt utan också primärt.” säger senior professor och överläkare Bengt Glimelius, Akademiska Universitetssjukhuset Uppsala.

EMA-beslutet, som följer det positiva yttrandet från Europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för läkemedel för mänsklig användning (CHMP) den 30 april 2020, är baserat på tillgängliga resultat från den avgörande fas 3-BEACON CRC-prövningen, ² den första och enda randomiserade fas 3-studien utformad för att testa en BRAF-kombinationsinriktad terapi i BRAFV600E-muterad mCRC. Data visade att BRAFTOVI i kombination med cetuximab förbättrade signifikant överlevnad (OS) signifikant hos patienter med BRAFV600E-muterad mCRC (median 9,3 månader vs 5,9 månader; riskförhållande: 0,61; 95% konfidensintervall: 0,48–0,77; p <0,0001) och minskade risken för dödsfall med 40% jämfört med cetuximab plus irinotekaninnehållande regim (kontroll) arm. Dessutom rapporterade kombinationen en förbättrad objektiv svarsfrekvens (ORR) (20% mot 2%, p <0,0001, per bedömning av blindad oberoende central granskning [BICR]), jämfört med kontrollarmen. BRAFTOVI plus cetuximab demonstrerade en vältolererad säkerhetsprofil utan oväntade toxiciteter i försöket. De vanligaste biverkningarna (> 25%), som observerades i BEACON CRC-studien, var trötthet, illamående, diarré, acneiform dermatit, buksmärta, artralgi / muskuloskeletalsmärta, minskad aptit, utslag och kräkningar.¹

"Vi är mycket nöjda med att patienter nu för första gången kommer att ha tillgång till en riktad terapi specifikt för behandling av BRAFV600E-muterad mCRC," sa Aki Liikola, VD för Pierre Fabre Pharma Norden AB. "Dagens godkännande är ett bevis på vårt långsiktiga engagemang för att främja vård för patienter som lever med svårbehandlad cancer och att leverera precisionsmedicin. Vi kommer nu att arbeta outtröttligt för att få detta nya behandlingsalternativ till patienter i Sverige, så snabbt som möjligt. ”

BRAF-mutationer beräknas uppträda hos cirka 8–12% av patienterna med mCRC, och V600E är den vanligaste mutationen. ^4–12 Patienter med mCRC som har BRAFV600E-muterade tumörer har i allmänhet en dålig prognos som representerar ett högt medicinskt behov.¹³ För närvarande finns det inga andra godkända riktade behandlingar i Europa som specifikt anges för denna patientpopulation.^14,15 

Viktig säkerhetsinformation och rekommendationer för användning av BRAFTOVI i kombination med cetuximab kommer att beskrivas i produktresumén (SmPC), publicerad i den europeiska offentliga utvärderingsrapporten (EPAR) och tillgänglig på alla officiella EU-språk. Den fullständiga SMPC finns på:  http://www.ema.europa.eu 

Den 8 april 2020 meddelade Pierre Fabres partner Pfizer, som har exklusiva rättigheter till BRAFTOVI i USA och Kanada, att BRAFTOVI, i kombination med cetuximab, godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av vuxna patienter med mCRC med en BRAFV600E-mutation, som upptäckts av ett FDA-godkänt test, efter föregående behandling.¹⁶ Ytterligare inlämnande av BEACON-uppgifterna till hälsomyndigheter runt om i världen planeras.

Om kolorektalcancer

Över hela världen är kolorektal (CRC) den tredje vanligaste typen av cancer hos män och den näst vanligaste hos kvinnor, med cirka 1,8 miljoner nya diagnoser under 2018. Globalt 2018 tillskrivs cirka 881 000 dödsfall till CRC. ¹⁷ Under ett år diagnostiseras mer än 450 000 människor i Europa med CRC och cirka 230 000 kommer att dö av sin sjukdom.¹⁸ BRAFmutationer beräknas uppstå hos cirka 8–12% av patienterna med mCRC och representerar en dålig prognos för dessa patienter.^4–12 V600E-mutationen är den vanligaste BRAF-mutationen och risken för dödlighet hos CRC-patienter med BRAFV600E-mutationen är mer än två gånger högre än för dem med vildtyp BRAF.^18–20

Om BEACON CRC 

BEACON CRC är en randomiserad, öppen, global fas 3-studie som utvärderar effekten och säkerheten för BRAFTOVI (enkorafenib) ± binimetinib i kombination med cetuximab hos patienter med BRAFV600E-muterad mCRC vars sjukdom har progredierat efter en eller två tidigare regimer. BEACON CRC är den första och enda fas 3-studien utformad för att testa en BRAF-kombinerad terapi i BRAFV600E-muterad mCRC. Totalt 665 patienter randomiserades 1: 1: 1 till en av följande behandlingsarmar: 

• BRAFTOVI 300 mg oralt en gång dagligen i kombination med cetuximab (BRAFTOVI / cetuximab arm)
• BRAFTOVI 300 mg oralt en gång dagligen i kombination med cetuximab och binimetinib 
• Irinotekan med cetuximab eller FOLFIRI med cetuximab (kontrollarm) 

Studien ändrades för att inkludera en interimsanalys av effektmått, inklusive ORR. Den primära OS-effektmåttet är en jämförelse av BRAFTOVI + binimetinib i kombination med cetuximab med kontrollarmen. Sekundära effektmått adresserar effekten (OS) av BRAFTOVI i kombination med cetuximab jämfört med kontrollarmen och jämfört ändpunkter med BRAFTOVI + binimetinib i kombination med cetuximab. Andra sekundära effektmått inkluderar progressionsfri överlevnad, responsduration, säkerhet och tolerabilitet. 

Studien genomfördes på över 200 kliniker i Nordamerika, Sydamerika, Europa och Asien och Stillahavsområdet. BEACON CRC-prövningen genomfördes med stöd från Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Pierre Fabre, Pfizer och Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland (stödet gäller kliniker utanför Nordamerika).

Om BRAFTOVI ® (enkorafenib) 

BRAFTOVI (enkorafenib) är en oral småmolekyl-BRAF-kinasinhibitor som riktar sig på ett nyckelenzym i MAPK-signalvägen (RAS-RAF-MEK-ERK). Olämplig aktivering av proteiner i denna väg har visats förekomma i många cancerformer, inklusive melanom, kolorektalcancer med flera.

Den 20 september 2018 beviljade EMA marknadsföringstillstånd för BRAFTOVI och MEKTOVI (binimetinib)för att användas i kombination för behandling av vuxna patienter med ickeresekterbar eller metastaserat melanom med en BRAFV600-mutation. ^1,21 EMA-beslutet gäller i alla 27 EU-länder liksom Island, Liechtenstein, Norge och Storbritannien. BRAFTOVI och MEKTOVI har också fått myndighetsgodkännanden i USA, Australien, Japan, Argentina och Schweiz. Den 27 juni 2018 godkändes kombinationen av BRAFTOVI och MEKTOVI av FDA för behandling av icke-resekterbar eller metastaserat melanom med en BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutation, som upptäcktes genom ett FDA-godkänt test.22,23 BRAFTOVI och MEKTOVI är inte indikerade för behandling av patienter med vildtyp BRAF-melanom.

Den 8 april 2020 beviljade det amerikanska FDA godkännandet för BRAFTOVI, i kombination med cetuximab, för behandling av vuxna patienter med mCRC med en BRAFV600E-mutation, som upptäcktes genom ett FDA-godkänt test, efter föregående behandling. BRAFTOVI är inte indicerat för behandling av patienter med vildtyp BRAF CRC.¹⁶

Pfizer har exklusiva rättigheter till BRAFTOVI i USA och Kanada. Pfizer har beviljat Ono Pharmaceutical Co. Ltd. exklusiva rättigheter att kommersialisera BRAFTOVI i Japan och Sydkorea; Medison exklusiva rättigheter att kommersialisera BRAFTOVI i Israel; och Pierre Fabre exklusiva rättigheter att kommersialisera BRAFTOVI i alla andra länder i Afrika, Asien (exklusive Japan och Sydkorea), Europa och Latinamerika.

Referenser 

[1] European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.ema.europa.eu. Publication pending (June 2020).
[2] Kopetz S, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381:1632–43.
[3] European Medicines Agency. Brexit: the United Kingdom’s Withdrawal from the European Union. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/about-us/brexit-united-kingdoms-withdrawaleuropean-union#transition-period-section. Accessed May 2020.
[4] Maughan TS, et al. Lancet. 2011;377:2103–14.
[5] Souglakos J, et al. Br J Cancer. 2009;101:465–72.
[6] Richman SD, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5931–7.
[7] Tran B, et al. Cancer. 2011;117:4623–32.
[8] Yokota T, et al. Br J Cancer. 2011;104:856–62.
[9] Tie J, et al. Int J Cancer. 2011;128:2075–84.
[10] Loupakis F, et al. Br J Cancer. 2009;101:715–21.
[11] Tviet KM, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1755–62.
[12] Vecchione L, et al. Cell. 2016;165:317–30.
[13] Taieb J, et al. J Natl Cancer Inst. 2017;109:djw272.
[14] Ducreux M, et al. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919856494.
[15] Prahallad A, et al. Nature. 2012;483:100–3.
[16] Pfizer. U.S. FDA Approves Braftovi® (encorafenib) in Combination with Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (CRC) After Prior Therapy. Available at: https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2020/US-FDAApproves-BRAFTOVI-Encorafenib-in-Combination-with-Cetuximab-for-the-Treatment-ofBRAFV600E-Mutant-Metastatic-Colorectal-Cancer-CRC-After-Prior-Therapy/default.aspx. Accessed May 2020.

[17] The Global Cancer Observatory, 2018. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. Available at: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars. Accessed May 2020. 
[18] EuropaColon. Colorectal Cancer in Europe: A Framework for Improving Outcomes for Patients. Available at: https://webgate.ec.europa.eu/chafea_pdb/assets/files/pdb/20124301/20124301_d04- 00_en_ps_ecwhitepaper.pdf. Accessed May 2020. 

[19] Sclafani F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87:55–68. 
[20] Safaee Ardekani G, et al. PLoS One. 2012;7:e47054. 
[21] European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/mektovi-epar-productinformation_en.pdf. Accessed May 2020. 

[22] Array BioPharma. BRAFTOVI® (encorafenib) US Prescribing Information 2018. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210496lbl.pdf. Accessed May 2020. 

[23] Array BioPharma. MEKTOVI® (binimetinib) US Prescribing Information 2019. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210498s001lbl.pdf. Accessed May 2020.