Två nya utkast till riktlinjer om pediatriska studier från FDA

FDA har nyligen publicerat utkast till två nya riktlinjer rörande pediatriska studier. När riktlinjerna har färdigställts och trätt i kraft avser FDA bland annat att anta en förändrad policy som kommer att kunna påverka nuvarande möjligheter till sex månaders extra marknadsexklusivitet, något man kunnat uppnå i USA genom att utföra kliniska studier i barn. Åsa Holmgren, Principal Consultant Strategic Regulatory Affairs, förklarar.

I USA har lagstiftningen som reglerar pediatriska studier funnits i mer än 20 år. För att få mesta möjliga effekt så består den av två delar, med avsikten att fler läkemedel dokumenteras specifikt vid användning hos barn. Den del som kom först, Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) kan sägas fungera som morot. Då den lagen inte gav avsedd effekt tillräckligt snabbt, så kompletterades den snart med Pediatric Research Equity Act (PREA), som kan kallas ”FDA:s piska”.

Först och främst: hur har regelverket sett ut hittills?

Flertalet läkemedelsprojekt lyder under piskan, det vill säga PREA. Därmed åligger det företaget att genomföra studier i barn utan att få någon särskild belöning. En del produkter har ett automatiskt undantag från PREA, och som företag kan man även söka och få undantag eller uppskov för vissa produkttyper och indikationsområden, men i annat fall ska barnstudier genomföras. Normalt är att barnstudier startas med viss eftersläpning jämfört med utvecklingsprogrammet i vuxna.

Moroten däremot, BPCA, bygger på att företaget frivilligt genomför pediatriska studier, även i de fall där det inte är ett krav enligt PREA. Gör man det så kan man få en mycket generös belöning i form av sex månader extra marknadsexklusivitet (pediatric exclusivity). De sex månaderna läggs till alla existerande marknadsexklusiviteter och patentperioder.

Några krav måste uppfyllas för att möjliggöra den pediatriska exklusiviteten. Företaget måste ha fått en så kallad Written Request (WR) från FDA, något som man också kan be myndigheten att utfärda. WR beskriver vilka studier som ska utföras och inom vilka tidsramar. Företaget måste därefter genomföra studierna och skicka studierapporter till FDA i enlighet med de överkomna tidsramarna. Däremot krävs inte positiva resultat i studierna för att exklusiviteten ska vara möjlig.

Några nyheter i riktlinjernas utkast

Trots att den pediatriska lagstiftningen funnits på plats så länge i USA, så har det varit relativt ont om ytterligare vägledning från FDA. Ett exempel har varit följande riktlinje, som funnits som oförändrat utkast (draft) sedan 2005:

• How to Comply with the Pediatric Research Equity Act, DRAFT GUIDANCE, September 2005

Då de nya riktlinjerna så småningom är färdigställda så är de tänkta att ersätta riktlinjen från 2005. De nytillkomna utkasten är;

• Pediatric Drug Development: Regulatory Considerations — Complying With the Pediatric Research Equity Act and Qualifying for Pediatric Exclusivity Under the Best Pharmaceuticals for Children Act, DRAFT GUIDANCE, May 2023
• Pediatric Drug Development Under the Pediatric Research Equity Act and the Best Pharmaceuticals for Children Act: Scientific Considerations, DRAFT GUIDANCE, May 2023

’’Regulatory Considerations’’ – aviserade ändringar som kan påverka chansen till marknadsexklusivitet

Av extra intresse är den föreslagna policyändring som rör FDA:s utfärdande av Written Requests.

Hittills har det varit så att även i de fall där produkten lyder under PREA, alltså där företaget är tvingat att genomföra studier i barn, så har företaget ändå kunnat begära en WR från FDA. Har man därefter fått en WR, och uppfyllt den i tid och på de överenskomna villkoren, så har man kunnat få sex månader pediatrisk exklusivitet.

Enligt den nu publicerade (draft) riktlinjen, rörande Regulatory Considerations, så planerar FDA att ändra sitt tillvägagångssätt. Då riktlinjen trätt i kraft avser man att begränsa utfärdandet av WR till situationer där företaget genomför barnstudier utövervad som krävs enligt PREA, och som kan generera värdefull kunskap för användning hos barn. D.v.s. i de fall man bara utför de studier som krävs enligt PREA, så kommer man inte längre ha möjligheten att uppnå den pediatriska exklusiviteten.

Här diskuteras även vad som menas med att ”fairly respond to a WR”, det vill säga kravet på att de genomförda studierna ska uppfylla det FDA avsåg i sin WR, och hur de ska göra de bedömningarna.

’’Scientific Considerations’’ pekar även på möjligheten att extrapolera data från vuxna

I denna (draft) riktlinje diskuteras vetenskapliga överväganden vid planering och genomförande av studier i barn, även om det samtidigt påpekas att de generella principerna inte avviker från dem som gäller studier i vuxna. I riktlinjen adresseras lämplig tidpunkt för att starta pediatrisk utveckling i relation till det kliniska programmet i vuxna, och FDA trycker även på möjligheten att i vissa fall extrapolera resultat man sett i vuxna, även till pediatriska patienter, utan att genomföra dedikerade studier i barn.

Enligt PREA (piskan) krävs även att företaget utvecklar läkemedelsformuleringar som är möjliga att administrera till samtliga, kliniskt relevanta, pediatriska åldersgrupper. Detta kan i sig vara nog så utmanande, beroende på läkemedlets administreringssätt, volymer, tablettstorlekar, smak, och många andra aspekter. FDA rekommenderar därför tidig rådgivning med dem, innan man börjar utveckla pediatriska formuleringar.

Slutligen stärker FDA här förväntningarna på studier även hos nyfödda barn (upp till 27 dagar). Att utföra studier i den åldersgruppen medför alldeles särskilda utmaningar, vilket FDA också konstaterar. Om FDA exempelvis utfärdar en WR som inte inkluderar åldersgruppen nyfödda, så måste de inkludera en förklaring till varför de inte kräver det.

Möjlighet att kommentera senast den 17:e juli

Som vanligt ges möjlighet att kommentera de två nya utkasten till riktlinjer. Kommentarer ska i så fall ha nått FDA senast den 17 juli 2023.

Åsa Holmgren

Principal Consultant, Strategic Regulatory Affairs.