​Balansen av byggstenar viktig för korrekt kopiering av DNA

Varierande koncentrationer av arvsmassans byggstenar kan påverka noggranheten av DNA-replikering vid celldelning och kan orsaka genetiska mutationer, vilket kan leda till olika sjukdomar. Det konstaterar Robert Buckland i den avhandling som han försvarar vid Umeå universitet den 8 maj.

Människans arvsmassa, DNA, är uppbyggd av fyra olika byggstenar, nukleotider, vars inbördes koncentrationer och tillgång i cellen noggrant regleras av enzymet ribonukleotidreduktas, RNR.

När en cell ska dela sig måste DNA kopieras med så få fel, mutationer, som möjligt. Annars ökar risken för utveckling av genetiska sjukdomar som t.ex. cancer.

Kopieringen av DNA genomförs av DNA-polymeraser, som kopplar ihop DNA-byggstenarna i rätt ordning. Hela processen övervakas av flera system, däribland MMR, som både kan hitta och laga felaktigheter i DNA.

Cancer, infektioner och vissa läkemedel har potential att påverka produktionen och koncentrationerna av de olika nukleotiderna. Robert Buckland har därför i sitt avhandlingsarbete undersökt hur nukleotidbalansen kan påverka kopieringen och övervakningen av DNA i jästceller.

Forskningen som har genomförts vid Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden, MIMS, och Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Umeå universitet, visar att om koncentrationerna av de olika nukleotiderna är obalanserade kan DNA-polymeraserna sätta in felaktiga nukleotider i vissa specifika sekvenser i DNA. Felen upptäcks dessutom inte alltid av övervakningssystemen.

Robert Bucklands studier visar också att en förlust av MMR eller obalans i nukleotidkoncentrationerna kan öka förekomsten av mutationer upp till 15 gånger jämfört med vad som är normalt. Och när förlust av MMR kombineras med en obalans i nukleotidkoncentrationerna öka mutationerna med över 500 gånger. Studierna visar också att det finns en stor variation i hur effektivt MMR kan laga mutationer, beroende på typ av mutation, DNA-sekvens runt mutationen och den specifika nukleotidbalansen.

– Avhandlingen visar tydligt att det finns sekvenser i arvsmassan som är mottagliga för mutationer när det finns en obalans i nukleotidkoncentrationerna. Om MMR dessutom saknas kan det leda till en stor ökning av mutationer vilket potentiellt kan vara katastrofalt, säger Robert Buckland.

Avhandlingen är publicerad digitalt

Robert Buckland kommer från Storbritannien. Han är biolog och doktorand vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik.

För mer information om avhandlingen kontakta gärna:

Robert Buckland
Telefon: 070-361 99 45
E-post: rob.buckland@medchem.umu.se

Porträttfoto för nedladdning

Om disputationen

Fredagen den 8 maj försvarar Robert James Buckland, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, sin avhandling med titeln: DNA-byggstenasymmetri, mismatch reparation och deras effekter på mutationsspecificitet. (Engelsk titel: DNA precursor asymmetries, Mismatch Repair and their effect on mutation specificity.) Opponent: Juan Mendez, Dr, Head of DNA Replication Group, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid. Handledare: Andrei Chabes.

Disputationen äger rum kl. 09.00 i Biologihuset, BiA 201, Umeå universitet.