Nya insikter om signalproteiners roll i spridning av prostatacancer

Forskning kring hur proteiner inuti celler påverkar cellernas rörelse- och delningsförmåga via ett signalsystem har gett nya insikter som kan vara användbara för att utveckla sätt att tidigare upptäcka aggressiv prostatacancer. Ny kunskap om de molekylära mekanismerna för hur det viktiga signalproteinet p85 styr cancercellers förmåga att förflytta sig kan komma att användas för att påvisa risk för metastasering av aggressiv cancer. Detta enligt en forskningsartikel i tidskriften Science Signaling.

Prostatacancer är en vanlig sjukdom hos äldre män, framför allt i västvärlden. Det finns stark evidens för att män som har en aggressiv form av prostatacancer också har förhöjda nivåer av signalprotein som kallas transforming growth factor (TGF-b) i blodet och i tumören.

Tidigare forskning har visat att TGF-b, via specifika intracellulära Smad-proteiner, har flera effekter i friska celler, bland annat att instruera cellerna att sluta att växa. I cancerceller har TGF-b däremot visat sig kunna påverka cellernas förmåga att tillväxa, sprida sig och bilda metastaser. Forskare har länge försökt förstå hur TGF-b kan aktivera andra signalvägar såsom PI3K, vilket reglerar cellernas livscykel och har kopplats till bland annat bröstcancer.

Forskare vid Umeå och Uppsala universitet har genom att kartlägga händelseförloppet för hur TGF-b aktiverar signalvägen PI3K skapat förbättrad förståelse för den cellulära mekanismen. Forskarna visar att ett protein, TRAF6, vilket är ett isolerat intracellulärt signalprotein som forskargruppen tidigare påvisat binder till en TGF-b specifik receptor, också aktiverar ett annat signalprotein, p85.

– I vävnadsmaterial från aggressiva former av prostatacancer har vi med hjälp av en ny teknik, så kallad in situ proximity ligation assay (PLA), kunnat visa att det där pågår en så kallad modifiering av proteinet p85 i stor utsträckning. Fler studier i större kliniska material behövs men spår av denna specifika modifiering utgör en potentiell ny biomarkör. Spåren skulle kunna göra det möjligt att tidigare identifiera män som riskerar att utveckla en aggressiv form av prostatacancer, säger Maréne Landström, som ärprofessor vid Institutionen för medicinsk biovetenskap, Enheten för patologi och sisteförfattare av artikeln.

Forskarna visar också i sin studie att TRAF6 har en katalysatoreffekt som befrämjar aktiveringen av signalvägen PI3K i ett multiprotein-komplex beläget i cellmembranet. Enligt forskarna sker detta på ett sätt som tidigare inte är känt och är en förutsättning för cellernas förmåga att förflytta sig.

– Vi har också kunnat visa att liknande mekanismer är verksamma i aktiverade makrofager, vilka är en slags bakterieätande celler som är mycket rörliga och ingår i immunförsvaret. Det är därför troligt att den signalvägen som vi undersökt utgör en generell mekanism för hur TGF-b reglerar cellers förmåga att vara mobila, via proteinerna TRAF6 och PI3K och att denna mekanism utgör en viktig del i prostatacancercellers förmåga att bilda metastaser och sprida sig, säger Maréne Landström.

Hur TGF-b aktiverar signalvägen PI3K oberoende av Smad-proteiner, har under de senaste 20 åren varit föremål för ett stort intresse i forskningsfältet. Därför är forskarnas upptäckt av en ny funktion för Smad7, en så kallad inhibitorisk Smad, paradoxal då också Smad7 spelar en viktig roll när TGF-b aktiverar signalvägen PI3K. Upptäckten i den aktuella studien utgör därför ett stort framsteg för att belysa de hittills i stort sett okända bakomliggande molekylära mekanismerna.

Studien har genomförts av forskare vid Umeå Universitet och Uppsala Universitet under ledning av Maréne Landström och i samarbete med Carl-Henrik Heldin, professor vid Ludwig Institutet för Cancerforskning, Uppsala universitet.

Länk till artikeln i Science Signaling

Om publiceringen:
Science Signaling, artikel: TGF-β promotes PI3K-AKT signaling and prostate cancer cell migration through the TRAF6-mediated ubiquitylation of p85α. Författare: Anahita Hamidi, Jie Song, Noopur Thakur, Susumu Itoh, Anders Marcusson, Anders Bergh, Carl-Henrik Heldin och Maréne Landström. DOI: 10.1126/scisignal.aal4186.

För mer information, vänligen kontakta:
Maréne Landström, Institutionen för medicinsk biovetenskap, Umeå universitet
Telefon: 090-785 2458
E-post: marene.landstrom@umu.se