Obalans i nivåerna av DNA-byggstenar ökar risken för mutationer

Mutationer i enzymet ribonukleotidreduktas hos jästceller kan ge obalans i koncentrationen av byggstenarna till DNA och öka risken för skador på arvsmassan, visar Jörgen Wiberg i den avhandling han försvarar vid Umeå universitet den 11 maj.

Alla levande organismer lagrar genetisk information som deoxyribonukleinsyra (DNA). I arvsmassan (genomet), som består av DNA, finns tusentals gener som i huvudsak utgör organismens egenskaper. Byggstenarna till DNA är fyra så kallade deoxyribonukleosidtrifosfater: dTTP, dCTP, dATP och dGTP. Den huvudsakliga produktionen av dem styrs hos alla organismer av enzymet ribonukleotidreduktas. Regleringen av byggstenarna har avgörande betydelse när arvsmassan ska kopieras i samband med celldelning (DNA-replikation) eller repareras vid skador. Om den genetiska koden inte kopieras exakt eller om DNA-skador inte kan repareras uppstår en mutation. Vid både reparation och replikation är regleringen av de fyra DNA-byggstenarna av stor betydelse eftersom höga eller obalanserade koncentrationer ökar antalet mutationer, vilket kan kan leda till genetisk instabilitet och cancer.

I avhandlingen studeras bakjäst, Saccharomyces cerevisiae, där koncentrationerna av de fyra byggstenarna inte är lika höga utan hålls balanserade i ett visst förhållande till varandra av ribonukleotidreduktas. I jästceller har man tidigare kunnat visa att koncentrationerna ökar i samband med en DNA-skada. Det ger en högre tolerans mot DNA-skador, men leder samtidigt till en högre mutationsfrekvens.

I ett delarbete visas nu att enzymet polymerase epsilon, som vanligen förknippas med DNA-replikation, kan kopiera förbi vissa typer av DNA-skador med hjälp av höga koncentrationer av de fyra byggstenarna. I två andra delarbeten visas att olika mutationer i en specifik del av ribonukleotidreduktas hos jästcellerna resulterade i specifika typer av obalans i koncentrationerna av byggstenarna. Dessa obalanserade och mutationsframkallande koncentrationer undgick upptäckt av cellernas kontrollsystem om inte en eller flera av byggstensnivåerna var så låga att DNA-replikationen stoppade.

Jörgen Wiberg, som är född och uppvuxen i Kramfors, har magisterexamen i biomedicin samt läkarexamen från Umeå universitet. Han är anställd som läkare på en forskar-AT vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå och doktorand vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet.
Han kan nås på
mobil 073-048 62 32
e-post jorgen.viberg@medchem.umu.se

Fredagen den 11 maj försvarar Jörgen Wiberg sin avhandling med titelnMechanisms controlling DNA damage survival and mutation rates in budding yeast(svensk titel: Mekanismer som styr mutationsfrekvenser och överlevnad efter DNA-skada i jästceller).
Disputationen äger rum kl. 09.00 i KB3A9, KBC-huset, Umeå universitet. 
Fakultetsopponent är professor Per Sunnerhagen, Lundbergslaboratoriet, Göteborg.
Disputationen hålls på engelska.

Läs hela eller delar av avhandlingen på:
urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-54203