Positiva resultat från fas II-prövning av evobrutinib i tablettform vid MS

** Evobrutinib är den första Brutons tyrosinkinashämmaren (BTK-hämmare) som visar klinisk proof-of-concept hos patienter med skovvis förlöpande MS.

** Studien nådde sin primära slutpunkt som visar signifikant minskning av Gd+ förstärkta T1-lesioner hos patienter behandlade med evobrutinib jämfört med placebo vid undersökning med magnetkamera.

** I studien observerades en kliniskt märkbar minskning av årlig skovfrekvens. 

Föregående vecka genomfördes den internationella MS-kongressen ECTRIMS i Berlin. Där presenterade läkemedelsbolaget Merck halvtidsresultatet av sin pågående fas II-studie där patienter med skovvis förlöpande MS får behandling med substansen evobrutinib. Studien är dubbelblindad, randomiserad och placebokontrollerad och ska pågå i 48 veckor. Resultaten som nu presenteras är patientdata insamlade efter 24 veckors behandling. I studien har en grupp av patienter fått dimetylfumarat i dosen 240 mg två gånger per dag enligt ett open label-förfarande, där behandlingen ges öppet för både patienter och behandlare. Inga statistiska jämförelser mellan patienter som fått dimetylfumarat, evobrutinib eller placebo har gjorts i denna halvtidsanalys. Studiens primära slutpunkt med doserna evobrutinib, 75 mg QD (en gång om dagen) och 75 mg BID (två gånger om dagen) uppnåddes vilken visade en signifikant minskning av antalet T1 Gd+ lesioner mätt vid veckorna 12, 16, 20 och 24 från behandlingsstart jämfört med patienter som fått placebo. Evobrutinib är en specifik, oral Brutons tyrosinkinashämmare (BTK-hämmare) och är den första BTK-hämmaren som har visat sig ha klinisk proof-of-concept för patienter med skovvis förlöpande MS.

- Vi tillhör de första som utvärderar en BTK-hämmare som behandling vid kronisk autoimmun sjukdom och vi fortsätter att glädjas åt de resultat vi hittills har sett hos patienter med skovvis förlöpande MS. Evobrutinib upptäcktes internt inom Merck och är ett exempel på den innovation som kommer från våra egna laboratorier. Vi har en lång historia av att leverera innovativa lösningar med målet att utveckla MS-vården och vi ser fram emot att fortsätta undersöka potentialen i evobrutinib i framtida kliniska prövningar, säger Luciano Rossetti, global chef för forskning och utveckling inom Mercks biopharma-verksamhet.

 91 procent av de randomiserade patienterna fullföljde 24 veckors behandling (244 av 267). Medelvärdet för det totala antalet T1 Gd+ lesioner var enligt följande (standardavvikelse) under veckorna 12–24: 3,85 (5,44), 4,06 (8,02), 1,69 (4,69) och 1,15 (3,70) i placebo-, evobrutinib 25 mg QD-, 75 mg QD- respektive 75 mg BID-gruppen. Jämfört med placebo reducerades antalet T1 Gd+ lesioner per magnetkameraundersökning signifikant hos patienter som fått evobrutinib 75 mg QD (lesionsförhållande [RR]=0,30; p=0,0015) och 75 mg BID (RR=0,44; p=0,0313) men inte hos dem som fått 25 mg QD (RR=1,45; p=0,295), vilket visar att det finns ett dos-respons-förhållande (trendtest p=0,0011).

- Resultaten från studien indikerar att BTK-hämmare har potential som en oral sjukdomsmodifierande behandling vid skovvis förlöpande MS. Resultaten antyder att den dubbla mekanismen som evobrutinib verkar genom, då substansen påverkar både patogena och adaptiva immunceller samt medfödda immunceller vid multipel skleros, kan ha klinisk effekt, säger doktor Xavier Montalban, professor i medicin och avdelningsdirektör inom ämnesområdet neurologi vid University of Toronto samt chef för MS Centre vid St. Michael's Hospital, Toronto.

Evobrutinib ledde även till kliniskt relevant minskning av antalet årliga skov (ARR). En minskning av ARR observerades med evobrutinib 75 mg QD (0,13; p=0,09) och 75 mg BID (0,08; p=0,06) jämfört med placebo (0,37), vilket påvisar ett dos-respons-förhållande (trendtest p=0,01).

En ytterligare sekundär slutpunkt var att undersöka det totala antalet T2-lesioner med magnetkamera. Medelvärdet för nya eller förstorade T2-lesioner var enligt följande (standardavvikelse) under veckorna 12–24: 5,96 (6,99), 6,52 (11,57), 3,41 (10,75) och 2,19 (4,72) i de grupper som fått placebo, evobrutinib 25mg QD, 75mg QD, respektive 75mg BID. Antalet nya eller förstorade T2-lesioner per magnetkameraundersökning, var signifikant reducerat hos patienter som fått evobrutinib 75 mg BID (RR=0,42; p=0,019) jämfört med patienter som fått placebo.

Behandling med evobrutinib tolererades väl och inga behandlingsrelaterade infektioner, infestationer eller lymfopeni observerades. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (>5%) inkluderade förhöjt ALT, AST och lipas i 75 mg BID-gruppen. Dessa biverkningar var reversibla och asymptomatiska. Förekomsten av ALT-förändring från grad 0 till grad 3 eller högre var 1,9%, 5,7%, 2,1% och 6,1% i placebo-, evobrutinib 25 mg QD-, 75 mg QD-, respektive 75 mg BID-grupperna.

Resultaten, som inkluderar referensarmen för dimetylfumarat (240 mg BID), presenterades i ett föredrag, "Primary Analysis of a Randomised, Placebo-Controlled, Phase II Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Evobrutinib (M2951) in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis" vid ECTRIMS 2018 i Berlin den 12 oktober 2018. En inspelning av föredraget kommer att finnas tillgängligt efter kongressen på onlinelibrary.ectrims-congress.eu.

Under ECTRIMS presenterade Merck ytterligare postrar om evobrutinib och sammanlagt 23 abstracts om studieresultat som gäller företagets MS-portfölj. Det belyser företagets starka förankring inom MS-området och engagemang att utveckla framtidens behandlingar.

För mer information om de resultat som presenteras på ECTRIMS, besök https://www.ectrims-congress.eu/2018.html.

Om Evobrutinib

Evobrutinib (M2951) är i klinisk utvecklingsfas där syftet är att undersöka dess potential för att behandla multipel skleros (MS), reumatoid artrit (RA) och systemisk lupus erythematosus (SLE). Det är en oral, specifik hämmare av Brutons tyrokinas, (BTK), som spelar en viktig roll för utvecklingen och funktionen hos olika immunceller, inklusive B-lymfocyter och makrofager. Evobrutinib hämmar primära B-cellsreaktioner, som celldelning och frisättning av antikroppar och cytokiner, utan att direkt påverka T-celler. BTK-hämning tros kunna undertrycka autoantikroppsproducerande celler, vilket i preklinisk forskning har visat sig vara användbart vid vissa autoimmuna sjukdomar. Evobrutinib är i klinisk forskningsfas och är ännu inte godkänt för marknadsföring i något land.

Om Evobrutinib i fas II-studie om multipel skleros

Denna dubbelblindade, placebokontrollerade 48-veckors fas II-studie utvärderar säkerheten och effekten av evobrutinib hos patienter i åldrarna 18–65 år med skovvis förlöpande MS (RRMS) eller sekundär progressiv multipel skleros (SPMS) där det fortfarande förekommer skov. Patienterna är randomiserade till evobrutinib i låg, mellan eller hög dos: 25 mg QD, 75 mg QD, 75 mg BID eller placebo, alternativt till en open label-arm med dimetylfumarat 240 mg BID. Det primära effektmåttet är antalet T1 GD+-lesioner mätt vid veckorna 12, 16, 20 och 24 från behandlingsstart. Sekundära slutpunkter inkluderar årlig skovfrekvens (ARR) vid vecka 24 samt säkerhet. Den primära analysen mellan evobrutinibgrupperna och placebo har gjorts enligt fastlagd planering när alla patienter nådde 24 veckors behandling alternativt avbrutit i förtid. För mer information om studien, besök ClinicalTrials.gov.

Om multipel skleros (MS)

Multipel skleros, MS, är ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd i centrala nervsystemet och den vanligaste neurologiska sjukdomen hos unga vuxna. Fortlöpande skovvis MS är den vanligaste formen av MS. Runt 85% av de som har MS har denna form av sjukdomen. Vad som orsakar MS är inte kartlagt men man vet att kroppens immunförsvar attackerar myelinet som leder till att nervkopplingarna försämras. Det finns idag inget botemedel mot MS men det finns behandlingar som bromsar sjukdomsutvecklingen.

Merck inom det immunologiska fältet

Merck har sedan långt tillbaka ett engagemang inom immunologin, med betydande forskningsprogram och kommersiell erfarenhet inom multipel skleros. Fokus i företagets robusta pipeline inom immunologisk forskning är att upptäcka nya behandlingar som kan förändra patogena mekanismer vid kroniska sjukdomar som MS, systemisk lupus erythematosus (SLE) och former av artrit, inklusive reumatoid artrit (RA) och osteoartrit (OA).