Hundens genetik modell för medicinsk forskning

En internationell forskargrupp med bland annat Uppsalaforskare har utvecklat en revolutionerande metod för att kartlägga gener hos hundar. De har visat hur effektiv metoden är genom att identifiera de gener som bestämmer två intressanta egenskaper: vit färg, som ibland är associerad med dövhet, samt den spektakulära hårkammen hos rasen Rhodesian Ridgeback. Metoden, som idag publiceras i två artiklar i Nature Genetics nätupplaga, innebär ett genombrott för att använda hunden som modell för sjukdomar som även drabbar människan. Hundens arvsmassa kartlades för några år sedan vid Broad Institute vid MIT och Harvard under ledning av Kerstin Lindblad-Toh. Forskargruppen vid Broad har nu gått vidare och utvecklat ett ”SNP-chip” som gör det möjligt att i ett experiment påvisa genetisk variation i mer än 25 000 specifika positioner i hundens arvsmassa. Metoden innebär att det nu finns ett effektivt verktyg för att hitta generna som är associerade med en viss ärftlig egenskap hos hundar. Tillsammans med forskare från Uppsala universitet och Sveriges Lantbruksuniversitet har man nu använt metoden för att identifiera generna som bestämmer två egenskaper hos hundar som ärvs på ett förhållandevis enkelt sätt. Hunden, som uppvisar en oerhörd mångfald är fantastiskt intressant för genetiska studier men tidigare har arbetet inneburit ett mödosamt kartläggningsarbete. - I dessa fall räckte att undersöka så få som tio hundar med och tio hundar utan egenskapen av samma ras för att hitta genen. Gällde det människor skulle det krävas många fler individer, säger doktoranden Elinor Karlsson som arbetat med utvecklingen av SNP-chippet vid Broad Institute. En stor del av världens hundar visar någon form av vita tecken. Utbredningen kan variera från lite vit färg hos till exempel Berner Senner till nästan helt vit färgteckning hos bland annat vissa boxrar (Bild 1). Forskarna visar att vit färg orsakas av mutationer i en gen som kodar för en transkriptionsfaktor (MITF). Dessa reglerar aktiviteten av flera andra gener och tidigare studier har visat att just denna har en avgörande betydelse för normal utveckling av pigmentering men även för en rad andra egenskaper, såsom hörsel. Upptäckten förklarar nu varför vita boxrar och Dalmatiner ibland är döva. Mutationer i samma gen kan orsaka en ovanlig sjukdom, Waardenburgs syndrom, hos människa. Rhodesian Ridgeback och Thai Ridgeback är två hundraser som båda har en spektakulär hårkam längs ryggraden (Bild 2). Hos dessa raser är en medfödd missbildning i form av en hålighet från huden ner mot ryggmärgen relativt vanlig (5-10%). Forskarna visar i studien att Ridgebackhundar har en extra kopia av ett kromosomfragment med fyra gener. Denna mutation orsakar hårkammen samt medför ökad risk för missbildningen. - Eftersom liknande missbildningar förekommer hos människa vill vi ta reda på om genetiska förändringar i dessa gener orsakar även dem, säger doktoranden Nicolette Salmon-Hillbertz som varit drivande inom Ridgebackprojektet i Uppsala. I båda dessa fall orsakar mutationerna ingen förändring i själva proteinet men i stället påverkar de när, var eller hur mycket respektive gen ska vara aktiv. - Dessa studier är ett vackert exempel på hur viktig denna typ av reglerande mutationer är för att förklara genetisk mångfald inom och mellan arter. Jag förväntar mig att vi allt oftare kommer att upptäcka denna typ av förändringar nu när de genetiska redskapen blir allt vassare, säger professor Leif Andersson verksam vid både Uppsala universitet och SLU. De fynd som nu presenteras har viktiga konsekvenser för praktisk avel på hund och andra husdjur eftersom det i praktiken gör det enkelt att hålla frekvensen av ärftliga recessiva sjukdomar i schack. Med den nya metoden är det möjligt att påvisa orsaken och utveckla en diagnostisk test så fort man har samlat in ungefär tio sjukdomsfall. - Denna metod kommer att få stor användning inom husdjursaveln och vi förväntar oss ett ökat intresse för genetik från veterinärer och uppfödare nu när det finns en effektiv metod att tillgå, säger professor Göran Andersson verksam vid SLU. De nu publicerade studierna visar hur kraftfulla genetiska studier på hundar kan vara och forskarna är nu i full färd med att applicera sin teknik på större utmaningar, som att påvisa gener för sjukdomar med en mer komplex bakgrund, till exempel cancer och diabetes. - Vi tror att vi har en rimlig chans att lyckas hitta cancer gener genom att analysera cirka 100 sjuka och lika många friska hundar, säger Kerstin Lindblad-Toh, som sedan i juni är gästprofessor vid Uppsala universitet och leder en storsatsning på hundgenetik i Uppsala. Faktaruta: Vita tecken hos hundar bestäms av det så kallade S-anlaget (S=spotting på engelska). Det finns fyra olika ärftliga varianter av denna gen: - S står för ”solid” och betyder inga eller mycket få vita tecken, detta är ”vild-typen” som kommer från vargen. - Si står för ”Irish spotting” och innebär begränsade vita tecken. Denna färgvariant finns hos många raser, t ex Berner Sennerhund (Bild 1A). - Sp står för ”piebald” och dessa hundar är ungefär hälften vita, hälften färgade men med en betydande variation inom och mellan ras. Ett exempel är Pointer (Bild 1B). - Sw står för ”extreme white” och innebär en nästan total avsaknad av pigmentering, förekommer hos vita boxrar (Bild 1D), vit bullterrier och Dalmatinerhundar. Bildtexter: Bild 1. Olika typer av vit färgteckning hos hund (se faktaruta): A. ”Irish spotting” (Si/Si) hos en Berner Sennerhund. B. ”Piebald” (Sp/Sp) hos en pointervalp C. Vita tecken hos en boxer som bär anlaget för vit färg i enkel dos (S/Sw). D. Nästan total avsaknad av pigmentering hos en Boxer som bär anlaget för vit färg i dubbel dos (Sw/Sw). Foto: Nicolette Salmon-Hillbertz. Bild 2. En Rhodesian Ridgeback med sin karaktäristiska hårkam. Foto: Nicolette Salmon-Hillbertz. Kontakt: Professor Kerstin Lindblad-Toh, institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, tel: 018-471 4386, 070-32 42 336, e-post: kersli@broad.mit.edu eller Professor Leif Andersson, institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, tel: 018-471 4904, 070-514 4904, e-post: leif.andersson@imbim.uu.se