Ny kunskap om membranprotein - viktig för framtidens cancermediciner

Forskare vid Uppsala universitet, Karolinska institutet och University of Oxford har utforskat en ny strategi för att stänga ned specifika enzymer för att förhindra celler att dela sig. Metoden, som publiceras i Cell Chemical Biology, kan användas som en strategi för att bekämpa cancer.

Att stänga av enzymer som är viktiga för överlevnaden hos växande celler är en lovande strategi för att bekämpa cancer. Men för att kunna stänga av ett specifikt enzym bland tusentals i kroppen måste en läkemedelsmolekyl utformas så att den passar exakt där den ska verka. Detta är särskilt svårt för membranproteiner eftersom de endast fungerar i ett lipidmembran och ofta är omöjliga att studera utan sin cellulära omgivning. I en studie som nu publicerats i Cell Chemical Biology använder forskare en ny strategi för att undersöka hur anticancerläkemedel binder till membranproteinet dehydroorotatdehydrogenas (DHODH), en ny målmolekyl för cancerbehandling.

Erik Marklunds forskargrupp vid institutionen för kemi, Uppsala universitet, har tillsammans med Sir David Lane och Sonia Laíns forskargrupper vid Karolinska Institutet använt datorsimuleringar tillsammans med nativ masspektrometri, en teknik där ett protein tas från sin normala omgivning och accelereras i en vakuumkammare. Genom att mäta hur lång tid det tar för proteinet att flyga genom kammaren kan dess exakta vikt bestämmas. Forskarna använde denna väldigt precisa ”molekylvåg” för att se hur läkemedelsmolekyler och lipider, där de senare utgör byggstenarna till cellens membran, binder till DHODH.

– Till vår förvåning såg vi att en läkemedelsmolekyl tycktes binda bättre till enzymet i närvaro av lipid-liknade molekyler, säger Michael Landreh vid Karolinska Institutet.

Forskarna fann också att DHODH binder en särskild lipid som finns i mitokondriernas så kallade respiratory chain complex, cellens ”kraftverk”.

– Det innebär att enzymet kan använda speciella lipider för att finna sin rätta plats på membranet, förklarar Michael Landreh.

För att förstå varför lipider kan hjälpa en läkemedelsmolekyl känna igen sitt mål använde Erik Marklund och Joana Costeira-Paulo datorsimuleringar för att utforska strukturen och dynamiken hos fritt såväl som membranbundet DHODH.

– Våra simuleringar visar att enzymet använder ett fåtal lipider som ”ankare” i membranet. Vid bindning till dessa lipider formas en liten del av enzymet till en slags koppling som låter det lyfta sitt naturliga substrat ut ur membranet. Det verkar som att läkemedelsmolekylen nyttjar samma mekanism eftersom den binder på samma ställe, säger Erik Marklund.

– Studien förklarar delvis varför vissa läkemedel binder olika till isolerade proteiner jämfört med samma proteiner i en cell. Genom att studera de nativa strukturerna och mekanismerna för cancer-målmolekyler kanske det blir möjligt att utnyttja deras mest karakteristiska egenskaper för att skapa nya mer selektiva mediciner, säger Sir David Lane, professor vid Karolinska Institutet.

För mer information, kontakta:
Erik Marklund, institutionen för kemi, BMC, Uppsala universitet
E-post: Erik.Marklund@kemi.uu.se
Tel: 018 471 4562

Costeira-Paulo J, Gault J, Popova G, Ladds M.J.G.W., van Leeuwen IMM, Sarr M, Olsson A, Lane DP, Laín S, Marklund EG, and Landreh M (2018) Lipids shape the electron acceptor-binding site of the peripheral membrane protein dihydroorotate dehydrogenase, Cell Chemical Biology, doi: 10.1016/j.chembiol.2017.12.012

Forskningen finansierades av:
Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning, Europeiska forskningsrådet (ERC) och Karolinska Institutet.