All ny arvsmassa korrekturläses inte när den kopieras

Det har varit allmänt accepterat att allt DNA som byggs upp när arvsmassan kopieras blir korrekturläst av ett reparationssystem som skydd mot bland annat vissa former av cancer. Nu visar forskare vid Umeå universitet att spontana mutationer kan uppstå på grund av att vissa misstag inte korrigeras av reparationssystemet.

Friska celler bygger en nästintill perfekt kopia av arvsmassans DNA. Först väljer det enzym som bygger arvsmassa ut korrekt byggsten. Sedan korrekturläser enzymet den byggsten som lagts till DNA-kedjan. I sista steget finns ett oberoende reparationssystem som korrekturläser DNA:t en sista gång. Detta reparationssystem kallas "mismatch repair" och skyddar oss från att bland annat drabbas av tjocktarmscancer.

Det är fortfarande oklart när och var reparationssystemet arbetar. I  samarbete med amerikanska forskare har nu en forskargrupp vid Umeå universitet visat att reparationsystemet är verksamt nära replikationsmaskineriet som bygger upp en ny kopia av arvsmassan. Av olika orsaker måste dock replikationen starta om ibland, varvid det lämnas luckor i DNA-kedjan som fylls i vid ett senare tillfälle. Forskarna har upptäckt att när dessa luckor fylls i korrigerar inte reparationssystemet de fel som uppstår.

De lanserar nu teorin att det finns två olika zoner när arvsmassan kopieras. Mismatch repair-systemet är aktivt i den zon som ligger nära de replikativa DNA-polymerasen under syntesfasen (S-fasen) i cellcykeln. Den andra zonen innehåller de luckor som fylls i av DNA-polymeras Zeta under G2-fasen (den fas i cellcykeln då cellen förbereder sig för att delas) och det DNA som byggs upp här korrekturläses inte av mismatch repair-systemet.

Upptäckten har gjorts i ett modellsystem, bakjäst, och ger ökad förståelse för hur mutationer uppstår vid DNA-replikationen. Dessa mekanismer är väl konserverade och upptäckten kan ge ytterligare en förklaring till varför vissa typer av tjocktarmscancer uppstår.

För mer information, kontakta gärna professor Erik Johansson, Inst. för medicinsk kemi och biofysik, på
tel. 090-786 66 38
mobil 073-62 05 06
e-post erik.johansson@medchem.umu.se

Referens:

Anna Aksenova, Kirill Volkov, Jaroslaw Maceluch, Zachary F. Pursell , Igor B. Rogozin, Thomas A. Kunkel, Youri I. Pavlov, Erik Johansson: Mismatch repair-independent increase in spontaneous mutagenesis in yeast lacking non-essential subunits of DNA polymerase. PLoS Genetics.

Aksenova, Volkov, Maceluch och Erik Johansson är knutna till Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet. Övriga författare finns vid tre olika forskningsinstitutioner i USA.

Artikeln finns på:
http://www.plosgenetics.org

Författare: Bertil Born
Tel: 090-786 60 58