Felaktig reglering av DNA:s byggstenar kopplas till tjocktarmscancer

Vid celldelning behövs en korrekt nivå och balans mellan DNA:s fyra byggstenar för att bygga en felfri kopia av DNA utan skadliga mutationer. Forskare vid Umeå universitet har nu kunnat visa en koppling mellan störningar i nivåerna av DNA:s byggstenar, så kallade dNTP, och tjocktarmscancer. Upptäckten publiceras i tidskriften PNAS.

– Vi och andra forskare har tidigare visat att små förändringar i nivåerna av de byggstenar som används för att bygga nytt DNA i cellen, leder till ökad mutationshastighet i jästceller, säger professor Andrei Chabes, som en av forskarna vid Umeå universitet som står bakom de nya forskningsresultaten.

– Detta fick oss intresserade av att studera proteiner som är inblandade i regleringen av dNTP i cancerceller. Vi ville identifiera mutationer som påverkar dNTP-nivåerna och därmed ökar mutationshastigheten i cancertumörer.

Umeåforskarna fann att proteinet SAMHD1, vilket är involverat i nedbrytning av dNTP, var muterat i cancerceller vid tjocktarmscancer. Vidare studier i möss, jäst och odlade mänskliga celler visade att dessa cancerspecifika mutationer försämrade SAMHD1s funktion, vilket ledde till förhöjda och obalanserade dNTP-nivåer och därmed en ökad mutationshastighet.

– Det speciella med upptäckten är att även om man bara förlorat en av sina två kopior av SAMHD1-genen så påverkas dNTP-nivåerna och man får en ökad mutationshastighet. Har man dessutom nedsatt funktion av proteinet MLH1, som är inblandat i rättning av mutationer och ofta är utslaget vid tjocktarmscancer, ser vi en mycket stor ökning i antalet uppkomna mutationer, förklarar Andrei Chabes.

De nya resultaten har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Forskarna tror att resultaten kommer leda till att fler liknande upptäckter görs – både vid andra cancerformer och gällande andra proteiner som deltar i syntesen av dNTP.

– SAMHD1 är bara ett av väldigt många proteiner som är inblandade i regleringen av dNTP. I teorin kan förändrad funktion i vilken som helst av dessa proteiner påverka dNTP-nivåerna. Vi visar här på principen och nu återstår att se hur ändringar i dNTP-nivåer påverkar utvecklingen av tjocktarmscancer och om ändringar i dNTP-nivåer förekommer vid andra cancerformer, säger Andrei Chabes.

Forskningsstudien är ett resultat av ett samarbetsprojekt mellan forskare från Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Computational Life Science Cluster vid Kemiska institutionen, och Institutionen för strålningsvetenskaper. Projektet finansieras av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Läs en digital publicering av artikeln i PNAS

Om publikationen:
PNAS, artikel: Heterozygous colon cancer-associated mutations of SAMHD1 have functional significance. Författare: Matilda Rentoft, Kristoffer Lindell, Phong Tran, Anna Lena Chabes, Robert J. Buckland, Danielle L. Watt, Lisette Marjavaara, Anna Karin Nilsson, Beatrice Melin, Johan Trygg, Erik Johansson, och Andrei Chabes. DOI: 10.1073/pnas.1519128113.

För mer information, vänligen kontakta:
Andrei Chabes, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet
Telefon: 073-620 5446; 090-786 5937
E-post: andrei.chabes@medchem.umu.se