Ny mellanform i bakteriecellvägg hittad

En ansamling av en oväntad mellanprodukt i återvinningsvägen för petidoglykan som kan modulera syntesen och strukturen av cellväggen har hittats av forskare vid Umeå universitet.

De flesta bakterier är avskärmade av en skyddande cellvägg som består av en stark men ändå elastisk polymer som kallas peptidoglycan. Peptidoglycan är avgörande för bakterier och det har alltid varit i rampljuset när det gäller utveckling av antibiotika. Att identifiera nya svagheter i bakteriecellväggen som antibiotikamål är av högsta internationell prioritet för att bekämpa patogena bakterier.

När bakterier växer måste peptidoglykan också växa. För att införa nya underenheter måste vissa enzymer öppna upp peptidoglykanätet och som en följd frigörs fragment som kallas muropeptider till den extracellulära miljön. Under en infektion kan dessa muropeptider upptäckas av värden som "fara" -signaler, vilket inducerar ett högt immunsvar. För att överleva inuti värden har därför många bakteriearter utformat mekanismer för att återinternisera dessa peptidoglykans fragment, en process som kallas peptidoglykanåtervinning.

Trots att det är tveklöst om dess värde att hålla bakterier borta från värdradarn, sker peptidoglykanåtervinning inte uteslutande under infektion, och på grund av detta har den verkliga biologiska betydelsen av denna process förblivit mystisk för mikrobiologer.

Felipe Cavas forskargrupp vid Molekylär infektionsmedicin Sverige (MIMS) studerade genetik och fysiologi bakom peptidoglykanåtervinningsvägen och använde som försöksmodell kolerabakterien Vibrio cholerae. Studien genomfördes i samarbete med Tobias Dörr (Cornell University, USA) och Matthew K. Waldor (Harvard Medical School, USA) och resultaten har publicerats i tidskriften Cell Reports.

Forskarna har avslöjat en tidigare okänd koppling mellan peptidoglykanåtervinning och syntes för att främja optimal cellväggmontering och sammansättning.

Peptidoglykans återvinningsväg bevaras i stor utsträckning bland bakterier men denna process verkar inte vara väsentlig och dess biologiska betydelse för bakterierna var inte väl förstådd.

– Vårt laboratorium fann att ackumuleringen av en oväntad mellanprodukt i peptidoglykans återvinningsväg kan modulera syntesen och strukturen på cellväggen; Därför ger vårt arbete ny insikt i skärningspunkten mellan peptidoglykanåtervinning och de novo biosyntetiska vägar ”, förklarade Felipe Cava, studieleder.

Peptidoglycan-återvinning åstadkoms genom en sekvens av enzymatiska steg där reinternaliserade muropeptider bryts ned i mindre bitar. Ett kritiskt steg i denna process utförs av L, D-karboxypeptidaser, specifika enzymer som avlägsnar den terminala D-aminosyran i muropeptiderna. Cava-laboratoriet har funnit att dessa enzymer representerar ”kontrollkontrollpunkten” mellan peptidoglykans återvinning och peptidoglykansyntes.

– För några år sedan upptäckte vårt laboratorium, tillsammans med andra kollegor, att under stressförhållanden V. cholerae kan producera en uppsättning ovanliga aminosyror (benämnd” icke-kanoniska D-aminosyror ”) som till exempel -metionin. I denna studie har vi funnit att muropeptider modifierade med dessa icke-kanoniska D-aminosyror återvinns dåligt av LD-karboxypeptidaser och därigenom inducerar ackumulering av mellanprodukter som spelar en oförutsedd roll vid reglering av cellväggens syntes och arkitektur, förklarar Sara Hernández , postdoktor som genomförde studien.

Förutom rollen vid reglering av cellväggssyntes och -struktur är extracellulära peptidoglykanfragment kända för att vara viktiga signaler för medfödd immunitet, organutveckling och beteende.

– Även om de flesta peptidoglykans fragment återvinns för återvinning, kan bakterier under vissa förhållanden frigöra dem till miljön. Det kommer att vara viktigt att överväga om peptidoglykanfragment modifierade med icke-kanoniska D-aminosyror förmedlar tydlig information vid signalering mellan kungariket jämfört med fragment med kanoniska kemister, förklarade Felipe Cava, studiens chef.

– I mikrobiell ekologi tyder dessutom våra slutsatser på att frisläppandet av de modifierade muropeptiderna i miljön kan förmedla mellanliggande peptidoglycan-tvärreglering. Huruvida denna förordning kan främja kooperativt eller konkurrensbeteende är något som måste undersökas i framtiden, avslutar Felipe Cava.

Läs artikel i Cell Reports

Kontakt:
Felipe Cava
felipe.cava@umu.se
+46 90 785 67 55

Sara Hernandez
sara.hernandez@umu.se

Foto och illustration: Sara Hernandez