Ny teknik avslöjar hur ett protein stabiliserar cellens yta

För att klara av yttre mekanisk påverkan och hantera transport av olika typer av ämnen behöver celler anpassa sin yta, vilket de gör med hjälp av små inbuktningar, så kallade caveolae, på cellers yta. För att stabilisera cellytan använder celler proteinet EHD2, som kan slås på och av för att pendla mellan en inaktiv stängd form och en aktiv öppen form. Upptäckten gjordes av forskare vid Umeå och Göteborgs universitet samt från Tyskland, och publicerades idag i tidskriften PNAS.

Caveolae spelar en viktig roll vid cellers anpassning till sin omgivning och en avsaknad av de små inbuktningarna på cellytan är kopplat till svåra sjukdomar där muskler och fettceller bryts ner och där celler i blodkärlen inte fungerar. Genom ett samarbete som involverar ett brett spektra av både biofysiska, biokemiska och cellbiologiska analyser har forskare nu kartlagt hur den mekanistiska cykeln hos proteinet EHD2 fungerar och hur detta in sin tur reglerar dynamiken hos caveolae på cellytan.

– Att proteinet hjälper celler att anpassa sig till sin omgivning kan ha central betydelse för hur caveolae påverkar muskelcellers reparationsförmåga eller fettcellernas förmåga att ta upp och lagra fett, säger Richard Lundmark, som är forskare vid Institutionen för integrativ medicinsk biologi och korresponderande författare av artikeln.

Bakom upptäckten står Richard Lundmarks forskargrupp vid Institutionen för Integrativ medicinsk biologi och Molecular Infection Medicine Sweden (MIMS) tillsammans med forskarkollegor vid Göteborgs universitet och Albert-Ludwigs-Universität Freiburg och Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg i Tyskland.

Forskarna har kunnat visa att molekylen ATP utgör ett slags bränsle som möjliggör för EHD2 att binda in till membranet och där anta en öppen konformation där delar av proteinet sticks in i membranet. Denna konformation gör att det kan bildas så kallade oligomerer av proteinet, vilket stabiliserar cellmembranet i en bestämd form. När ATP konsumeras släpper proteinet från membranet och antar en inaktiv stängd form. Interna reglerande delar av EHD2 håller proteinet i denna hämmade form när det inte är i kontakt med ett membran.

– Studien demonstrerar att den beskrivna mekanistiska cykeln av EHD2 spelar en viktig roll för att caveolae ska kunna stabiliseras vid cellens yta, säger Richard Lundmark.

I studien presenteras också en ny teknik som bygger på absorption och reflektion av infrarött ljus. Med hjälp av avancerade analytiska metoder kan tekniken användas för att studera strukturen hos den membranbundna formen av proteiner, vilket är svårt att uppnå med andra tekniker. Det är med denna teknik som forskarna kunnat visa att EHD2 genomgår en drastisk konformationsförändring när proteinet binder till membranet.

Ett liknande protein, EHD4, också kan anta en öppen konformation. Det visar Richard Lundmarks forskargrupp tillsammans med forskare från Max-Delbrück-Centrum for Molecular Medicine, Rani Channamma University och University of Southern California i en relaterad publikation i samma nummer av tidskriften PNAS. Upptäckten föreslår att denna mekanistiska cykel kan vara prototypisk också för andra proteiner som är involverade i att skulptera cellers membran.

Länk till artikeln i PNAS

Länk till mer information om Richards Lundmarks forskning

Om publiceringen:
PNAS, artikel: EHD2 restrains dynamics of caveolae by an ATP‑dependent, membrane-bound, open conformation. Författare: Hoernke M, Mohan J, Larsson E, Blomberg J, Kahra D, Westenhoff S, Schwieger C, och Lundmark R. DOI: 10.1073/pnas.1614066114.

PNAS, artikel: Structural insights into the activation mechanism of dynamin-like Eps15-homology domain proteins. Författare: MeloA, HegdeB, ShahC, LarssonE, IsasM, KunzS, LundmarkR, LangenR, och Daumke O. DOI: 10.1073/pnas.1614075114.

För mer information, vänligen kontakta:
Richard Lundmark, Institutionen för integrativ medicinsk biologi (IMB), Umeå universitet
Telefon: 070-620 2464
E-post: richard.lundmark@umu.se