Nya rön om signaleringsproblematiken bakom typ 2-diabetes

Den molekylära signaleringsvägen BMP4-BMPR1A är viktig för insöndring av insulin till blodet, och kan därmed vara inblandad vid typ 2-diabetes. Det visar Joan Goulley i den avhandling han försvarar vid Umeå universitet 25 september.

Patienter med diabetes typ 2, den överlägset vanligaste formen av diabetes uppvisar förändringar i regleringen av blodglukosnivån på grund av otillräcklig bildning av insulin (celldysfunktion) och/eller oförmåga att korrekt använda det insulin som produceras (insulinresistens). Kombinerade genetiska och miljömässiga faktorer tros vara ansvariga för dessa dysfunktioner och den resulterande försämringen av blodsockerregleringen. Bukspottkörteln är uppbyggd av exokrina och endokrina körtlar. Exokrina körtlar utsöndrar till kroppens ytor inklusive de i mag-tarmkanalen, endokrina körtlar "insöndrar", oftast hormoner, till blodet. Inom den endokrina delen, även känd som Langerhans cellöar, är de insulininsöndrande cellerna (beta-cellerna) den huvudsakliga aktören och därmed mycket viktiga för korrekt glukosmetabolism.

Betacellen är den cell i det vuxna däggdjuret som i störst mängd uttrycker insulingenen. Betacellerna integrerar och reglerar hela energiomsättningen i organismen, genom direkt eller indirekt kontroll av fettinlagring, proteinsyntes och uppbyggnad och nedbrytning av kolhydrater. Bukspottkörtelns betaceller syntetiserar insulin och utsöndrar det på lämpligt sätt för att hålla blodsockernivåerna inom ett relativt smalt område. Alla eventuella förändringar i betacellernas funktion får stor betydelse för blodsockerregleringen; ökad insöndring av insulin ger lågt blodsocker, minskad insöndring ger högt blodsocker och diabetes.

Den mogna betacellen reagerar på förhöjda glukosnivåer genom insöndring av insulin på ett strikt kontrollerat sätt. Joan Goulleys forskning visar att betacellens cellytereceptor BMPRIA och dess starkt bindande ligand (signalmolekyl) BMP4 uttrycks i Langerhans cellöar hos foster och hos vuxna. Forskningen visar också att signalering via BMPRIA i vuxna celler krävs för glukosstimulerad insulininsöndring , och att transgent ökat uttryck av BMP4 i alfa-celler eller systemisk tillförsel av BMP4-protein till möss förbättrar insulininsöndringen. Slutsatsen är att signalering genom BMP4-BMPRIA i beta-celler reglerar upp det genetiska maskineri som ligger bakom insulininsöndring.

I Joan Goulleys avhandlingsarbete har genmodifierade möss utvecklats som en modell för genetiskt respektive miljöfaktoriellt betingad diabetes med hjälp av signalering via signaleringsvägen BMP4-BMPR1A respektive enzymet Arsenit-inducerat ATP:as (Asna1). Asna-1 uttrycks i insulinproducerande celler både i däggdjur och i rundmasken Caenorhabditis elegans (C. elegans). Aktivering av ASNA1 i transgena möss, i djurmodellen imiterat genom ökad aktivering av ASNA1-genen, ökar mängden beta-celler men minskar samtidigt deras insulinsinsöndring. Joan Goulleys forskning visar att ASNA-1 uttrycks i bukspottkörteln under dess utveckling och har en roll i kontrollen av betacellernas energinivåer och deras insöndring av insulin. När extra Asna-1 förs in i betaceller som producerar insulin uppstår diabetes.

Dessa två studier visar att BMP och Asna-1 styr betacellernas funktion på olika sätt och underlättar förståelsen för vad som ligger bakom att betacellerna fungerar respektive upphör att fungera. En av studierna är publicerad i den prestigefyllda tidskriften Cell Metabolism.

Här:
http://ucmm.cs.it-norr.com/default.asp?id=1267&TID=&efid=1042
finns ytterligare bakgrundinformation kring forskningen.

Joan Goulley är född i Troyes, i provinsen Champagne, Frankrike. Han studerade i Rouen (Normandie, Frankrike) och gjorde ett projektarbete i Holland i 6 månader innan han anslöt till Helena Edlunds forskargrupp vid Umeå centrum för molekylär medicin (UCMM).

För mer information, kontakta Joan Goulley på telefon 090-785 44 30 eller e-post joan.goulley@epfl.ch.

Torsdagen den 25 september försvarar Joan Goulley, Umeå centrum för molekylär medicin (UCMM) sin avhandling med titeln "Role of BMP signaling and ASNA 1 in Beta cells".
Disputationen äger rum kl. 09.00 i hörsal Betula, by. 6M, NUS. Fakultetsopponent är docent Hindrik Mulder, Lunds universitet. Avhandlingen försvaras på engelska.

Läs hela eller delar av avhandlingen på
http://www.diva-portal.org/umu/theses/abstract.xsql?dbid=1810〈=sv.