Umeåforskare publicerar rön om orsaken till ALS

Forskarna i den s.k. ALS-gruppen vid Umeå universitet har kartlagt en mekanism som ligger bakom den ärftliga formen av den dödliga nervsjukdomen. Rönen webbpubliceras i veckan av den amerikanska vetenskapsakademins tidskrift PNAS. Vid ALS (amyotrofisk lateralskleros) dör motornervcellerna i hjärnan och ryggmärgen. Eftersom dessa nervceller styr musklernas rörelser uppstår tilltagande förlamningar till dess att patientens andning inte längre kan fungera. Den vanligaste kända orsaken till ALS är ärftliga förändringar, mutationer, i proteinet superoxiddismutas-1 (SOD1). Normalt skyddar SOD1 mot skadliga syreradikaler och därför finns detta protein i alla kroppens celler; halten i motornervcellerna är inte speciellt hög. Problemet är inte att skyddet mot radikalerna förloras, utan att det förändrade SOD1-proteinet har en skadlig effekt som dödar nervcellerna. Hur det går till är inte känt, men något liknande verkar också hända vid både Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. För att förstå sjukdomsmekanismerna har Umeågruppen sedan lång tid utvecklat och studerat transgena möss som uttrycker olika typer av muterat SOD1 och därigenom får ALS. Denna djurmodell gör det möjligt att ta prover och studera sjukdomsutvecklingen på en detaljnivå som inte är möjlig på människor. I den nu publicerade studien utvecklas en ny teknik för att spåra felaktigt veckad SOD1. I princip känner metoden igen de feta delar som blottas när proteinet spricker. Gruppen har kunnat visa att de felveckade SOD1-proteinerna ansamlas i betydligt större mängd i centrala nervsystemets motorområden än i några andra vävnader i kroppen. Ansamlingen uppstår tidigt och föregår utvecklingen av skador på motornervcellerna. Genom att jämföra egenskaperna hos en lång rad varianter av SOD1 visar forskarna att de felveckade SOD1-proteinerna saknar de metalljoner som normalt finns bundna i dem. De saknar också den vanliga svavelbryggan eller har felkopplade svavelbryggor. De felveckade SOD1-proteinerna finns lösta i cellerna, ensamma eller som klumpar av några få proteinmolekyler. Felveckningen medför att proteinerna får klibbiga ytor, som skulle kunna skada viktiga funktioner i cellen. Gruppen arbetar nu vidare med att försöka förstå exakt hur felveckad SOD1 verkar skadande och har målet att på sikt kunna utveckla en behandling mot sjukdomen. Man bearbetar också resultat som antyder att felveckad SOD1 är involverad i ALS också hos patienter som inte har ärftliga förändringar i proteinet. Studien har utförts vid Inst. för medicinsk biovetenskap, Umeå universitet, av Per Zetterström, Heather Stewart (nu verksam in Vancouver), Daniel Bergemalm, Andreas Jonsson, Karin Graffmo, Peter M. Andersen, Thomas Brännström och Stefan Marklund i samarbete med Mikael Oliveberg vid Stockholms Universitet. ALS-gruppen ingår i Umeå universitets starka forskningsområde ”Nervsystemet och dess sjukdomar”. För ytterligare information, kontakta professor Stefan Marklund, Inst för medicinsk biovetenskap, Umeå universitet, tel. 090-785 12 39, epost stefan.marklund@medbio.umu.se Referens: P Zetterström, HG Stewart, D Bergemalm, PA Jonsson, KS Graffmo, PM Andersen, T Brännström, M Oliveberg, and SL Marklund ”Soluble misfolded subfractions of mutant superoxide dismutase-1s are enriched in spinal cords throughout life in murine ALS models” Proc Natl Acad Sci USA August 28, 104 35 [http://www.pnas.org/]