​Längre expansioner i huntingtongenen vanligare än trott

Det är vanligare med en förlängd sekvensupprepning i HTT-genen, som ligger bakom Huntingtons sjukdom, än vad som tidigare varit känt. I en studie gjord på 7 000 personer i Norrbotten och Västerbotten, som nu publiceras i Scientific Reports, kan forskare vid Uppsala universitet och Umeå universitet visa att det är en oväntat stor grupp personer som har onormalt långa upprepningar, av intermediär storlek, vilket kan leda till en ökande förekomst av sjukdomen i befolkningen

– Det intressanta är att de här långa upprepningarna är så pass vanliga. Alla människor har upprepningar i denna gensekvens, men när de blir väldigt långa, närmare 40, kan de orsaka Huntingtons sjukdom. Vi har letat framför allt efter individer med över 26 upprepningar, vilka tycks förekomma i en oväntat hög grad i denna befolkning. Långa sekvenser blir mer instabila och kan öka sannolikheten att den förlängs ytterligare i kommande generationer, säger Jimmy Sundblom, specialistläkare i neurokirurgi och forskare vid institutionen för neurovetenskap vid Uppsala universitet och artikelns försteförfattare.

Den här studien, som är en del av SHAPE-studien, baseras på biobanksprov från Umeå. Det är den första studie som görs på en så stor grupp individer och där man också undersöker genen hos personer utan tidigare känd risk för att bära på anlaget för sjukdomen. I studien ingår 7 000 personer.

Den ärftliga, obotliga neurologiska sjukdomen Huntingtons sjukdom orsakas av en mutation i HTT-genen, som kodar för proteinet Huntingtin. Mutationen är en så kallad expansion, det vill sägaen upprepning av en gensekvens, som kallas CAG-repetition. Alla människor har en sådan upprepad sekvens i denna gen, men personer med fler än 39 sådana kommer att utveckla Huntingtons sjukdom. Personer med upprepningslängder mellan 26 och 35 anses ha en så kallad intermediär allel, det vill säga en ovanligt lång upprepning som man ännu vet ganska lite om vad den kan komma att innebära för personen, annat än att de kan vara instabila och leda till ännu längre upprepningar i nästkommande generationer.

Det är stora skillnader i vilken utsträckning som Huntingtons sjukdom förekommer i olika delar av världen. I stora delar är frekvensen mycket låg, medan i delar av Sydamerika, Nordeuropa och då särskilt södra Norge, Åland och i delar av Sverige är den vanligare. I Sverige uppskattas 6-12 personer på 100 000 ha sjukdomen.

I den här studien har man jämfört HTT-genen i biobanksprov från 7 000 personer vilka tidigare deltagit i en omfattande studie ledd från Umeå universitet. Kohorten är ett snitt av befolkningen och forskarna har ingen förhandsinformation på individnivå om någon har anlag för sjukdomen eller inte.

Hos 6,8 procent av personerna i studien hittade man fler än 26 upprepningar, det vill säga en så kallad intermediär allel.

– ­Att de långa sekvenserna är så vanligt förekommande i den här populationen kan vara en fingervisning om att sjukdomen förekommer i den undersökta regionen i en högre grad än tidigare känt, säger Jimmy Sundblom.

– Det här ett första steg. Denna typ av genetiska förändringar finns i många gener, och vad variationen i deras längd kan innebära är ett tämligen okänt fält. Det vi egentligen är intresserade av och kommer att fortsätta undersöka är vilken betydelse variationer i upprepningslängden kan betyda för individen, även om längden inte orsakar Huntingtons sjukdom, säger Jimmy Sundblom.

Sundblom, J., Niemelä, V., Ghazarian, M. et al. High frequency of intermediary alleles in the HTT gene in Northern Sweden - The Swedish Huntingtin Alleles and Phenotype (SHAPE) study. Sci Rep 10, 9853 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-66643-0, DOI: 10.1038/s41598-020-66643-0

För mer information:

Jimmy Sundblom, specialistläkare i neurokirurgi och forskare vid institutionen för neurovetenskap vid Uppsala universitet, jimmy.sundblom@neuro.uu.se, telefon: 018-611 86 72, mobil: +358-457-344 98 90

Eva-Lena Stattin, överläkare i klinisk genetik och docent vid institutionen för immunolog, genetik och patologi vid Uppsala universitet, eva-lena.stattin@igp.uu.se, telefon: 076-800 99 75

Ingvar Bergdahl, docent och föreståndare för Enheten för biobanksforskning vid Umeå universitet, ingvar.bergdahl@umu.se, telefon: 090-786 50 37

Om biobanksforskningen https://www.umu.se/enheten-for-biobanksforskning/

SHAPE-studien

SHAPE är en del i utforskandet av vad sekvensupprepningar i människans gener innebär för kroppens funktion.

Studien är unik på grund av sin storlek och det faktum att genen undersökts hos personer utan känd genetisk risk för att bära på anlaget för sjukdomen.

SHAPE-studien är ett exempel på samarbete mellan två svenska universitet och sjukvård. Proven som har studerats har lämnats för forskning av deltagare i Västerbottens hälsoundersökning, MONICA-undersökningen i norra Sverige eller vid mammografi. Insamling har gjorts i samarbete mellan Regionerna Västerbotten och Norrbotten och Umeå universitet. Delar av provsamlingen har sedan kunnat användas av forskare vid Uppsala universitet med specialkunskaper om Huntingtons sjukdom.

Huntingtons sjukdom

Huntingtons sjukdom är en sjukdom som ger skador på nervsystemet och har fått sitt namn efter den amerikanske läkaren George Huntington, som beskrev sjukdomen på 1800-talet.

Sjukdomen orsakas av en förändring i ett arvsanlag i en av kromosomerna. Förändringarna påverkar först de nervceller i hjärnan som har betydelse för muskelrörelser. Även andra delar av hjärnan som har betydelse för intellektuell funktion och personlighet blir påverkade.

Insjuknandet sker vanligen vid 35-40 års ålder. Huntingtons sjukdom är dominant ärftlig. Det betyder att om den ena kromosomen i ett kromosompar innehåller anlaget så utvecklas sjukdomen. Om den ena föräldern har sjukdomen blir risken för såväl söner som döttrar att ärva den 50 procent. De barn som inte fått det sjukdomsframkallande anlaget får inte sjukdomen. De riskerar inte heller att föra den vidare.

Det finns idag ingen botande behandling utan alla insatser går ut på att så långt möjligt lindra de symtom som uppstår. Här beror behandlingen alltså helt på vilka besvär man har. (Källa: 1177)