Öppet brev till NT-rådet angående Spravato

”Rådet för nya terapier, NT-rådet, är en expertgrupp med representanter för Sveriges regioner. NT-rådet har mandat att ge rekommendationer till landets regioner om användning av vissa nya läkemedel, oftast sådana som används på sjukhus. Målsättningen är en rättvis, jämlik och ändamålsenlig läkemedelsanvändning för alla patienter i hela landet där våra gemensamma resurser används på bästa sätt.”
Så presenteras det råd som för närvarande undersöker om det kan rekommendera användningen av narkosmedlet esketamin i sprayform vid depression som inte blivit bättre med psykofarmaka. Ämnet har av företaget Janssen getts namnet Spravato. Esketamin har presenterat som ett medel med snabb effekt på depression med en ny ”verkningsmekanism”. Vi vill med detta öppna brev förmedla att vår genomgång av kunskapen om esketamin visar att det inte har en nytta som motsvarar kostnaden. Istället bör våra gemensamma resurser satsas på bättre icke-farmakologisk vård för de svårast deprimerade.

”Behandlingsmekanismen” är inte ny

Spravato är ett bedövningsmedel, ett narkosmedel. Det har liknande effekt som andra narkosmedel, det vill säga dämpar hjärnans aktivitet genom påverkan på det så kallade glutamat-systemet, som aktiverar hjärnan. Ett rus med olika narkosmedel ger ofta en kortvarig anti-depressiv effekt. Det gäller bland annat för lustgas, barbiturater och propofol, det narkosmedel som Michael Jackson var beroende av och som blev hans död.

Nära-sövning med ketamin som kortvarig psykos

Nära sövning med ketamin/esketamin har undersökts hos över 700 friska frivilliga eftersom det ansetts vara en modell för schizofreni i forskning. Därför är det väl beskrivet vilken upplevelse det skapar. Det visar sig att upplevelsen blir psykosliknande med symptom som vid schizofreni med dels ”negativa symptom”, det vill säga minskade känslor/ känslomässig isolering och dels ”positiva symtom” med hallucinationer, förändrade onormala sinnesupplevelser och främmande tankeinnehåll.

Vad skall vi kalla nära-sövning upplevelsen?

Vi har tidigare talat om nära-sövningen med esketamin som ett rus men med kunskapen från de friska försökspersonerna bör det nog hellre kallas mikro-psykos och vi växlar det begreppet med nära-sövning.

Orimligt godkännande av esketamin

I företagets studier som ligger till grund för godkännandet hade en grupp fått ett nytt antidepressivt psykofarmaka, esketamin och två timmars vårdkontakt vid varje tillfälle, två gånger i veckan under en månad. Den andra gruppen fick ett nytt antidepressivt psykofarmaka, två timmars vårdkontakt samt vattenspray. I de tre jämförande studierna framkom en så obetydlig skillnad att den saknar verklig betydelse, bara en av tre studier visade en statistiskt signifikant skillnad i skalan för depression. Även tre ytterligare kontrollerade studier på patienter med ökad självmordsrisk visade att det inte var någon statistiskt signifikant skillnad efter 25 eller 81 dagar. Vi kan konstatera att det i fem av sex kontrollerade jämförande studier saknades meningsfull skillnad mellan esketamin med två timmars vårdkontakt och vattenspray med samma kontakt.

Trots denna brist på effekt blev Spravato är godkänt av både den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA och det europeiska EMA. Dessa godkännanden har skett utan att man har tillämpat det krav på effekt som är brukligt. Förklaringen till detta kan vara att företaget hade en intensiv kampanj om att Spravato snabbt skulle hjälpa svårt sjuka patienter som inte fick annan hjälp och företaget fick därför ett så kallat snabbspår i FDA.

Kommentarer utifrån NT-rådets etiska plattform

Människovärdesprincipen handlar om rättvisa och jämlikhet när det gäller behandling av patienter. Gruppen svårbehandlade depressionspatienter är en stor grupp, mellan 10 och 30 % av de som behandlas för depression. Denna grupp, som huvudsakligen består av medelålders kvinnor, har alltså inte fått fungerande hjälp med psykofarmaka. Att utsätta dem för ytterligare psykofarmaka med allvarliga risker utan att få möjlighet till att brett prova andra psykosociala insatser är att betrakta som en diskriminerande behandling av en utsatt grupp. Behandling med esketamin har ju ingen bevisad effekt samt många risker och besvärligheter. Detta är att utsätta en grupp med svårigheter för ett farmakologiskt experiment. Något liknande skulle inte vara tänkbart för medelålders män med hjärtproblem.

Behovs/solidaritetsprincipen innebär attpatienterna med de största behoven ska gå före dem med mindre behov. Den grupp människor som har svårbehandlad depression behöver bättre behandling eftersom de nu inte har en fungerande vård. Det är därför motiverat med en satsning på denna grupp, men inte med mer av samma sak, det vill säga mer psykofarmaka. Istället måste denna grupp lyftas upp och få mer tid för samtal och ett brett utbud av psykosociala och psykoterapeutiska insatser. En genomgång visar bra möjlighet för satsning på psykoterapi vid svårbehandlad depression, men här krävs stor satsning på bred metodutveckling och forskning.

Kostnadseffektivitetsprincipen innebär att kostnaden ska stå i rimlig proportion till nyttan.

Nytta

Utifrån de tre randomiserade kontrollerade studierna på patienter utan självmordsrisk finns ingen skillnad i effekt jämfört med samtal och vattenspray, eftersom tvåstudier inte visade någon statistiskt signifikant effekt och den tredje hade en obetydlig skillnad, bara 4 poäng på en depressionsskala med 60 poäng. I de tre kontrollerade studierna på patienterna med självmordsrisk fanns det ingen skillnad i resultatet efter 25 och 81 dagar.

Samma effekt som Spravato gav kan enligt dessa studier åstadkommas med två timmars samtalspass. Detta samtalspass är verkningsfullt, har en lägre kostnad och färre biverkningar. Här har vi nyttan. Det är detta alternativ som är kostnadseffektivt.

Kostnad

En kur enligt läkemedelsverkets max-alternativ omfattar 44 mikro-psykoser under nio månader med en medicinkostnad på 264 000 kronor (Två gånger i veckan i två månader, sedan en gång i veckan i sju månader, maxdos 84 mg, kostnad 6000 per tillfälle). Till detta kommer kostnad i form av lokaler, personal och misstänkta biverkningar, inklusive självmord, trafikolyckor samt urinvägsbesvär som blåskatarrer. Eftersom 27 procent av patienterna som slutade med esketamin återfick sina problem så kan vi räkna med att många kommer att få åratals behandling ”för att förhindra återfall”. Även denna kostnad måste räknas in.

Både företaget och TLV har talat om biverkningarna som övergående , det vill säga de har bara beskrivit själva mikro-psykosen. I själva verket finns det allvarliga misstänkta biverkningar på längre sikt som är dåligt undersökta.

Självmordsrisk

En fråga som dyker upp i samband med svårbehandlad depression är självmordsrisken. Spravato hade inte bättre effekt än vattenspray för patienter med självmordstankar. I alla tre studierna var det ingen statistiskt signifikant skillnad i nedgång av självmordstankar efter 24 timmar, 25 dagar eller 81 dagar. Alternativet med samtal och vattenspray var alltså lika bra som esketamin när det gällde att minska självmordstankarna.

Samtidigt är det ett starkt varningstecken att det fanns tre fullbordade självmord i gruppen som behandlades med Spravato. Dessa självmord ägde rum några dagar efter själva mikro-psykosen men det är väl känt att ketamin kan ge psykiska effekter lång tid efter en nära-sövning. Det går alltså inte att bortse från dessa självmord.

Trafikolyckor

Risken för trafikolyckor efter en mikro-psykos med Spravato måste även räknas med bland möjliga biverkningar. Denna risk kan drabba både patienterna och allmänheten. I företagets underlag finns inga uppgifter om körförmågan inom sex timmar efter nära-sövningen.

Urinvägsbesvär

Urinvägsbesvär med bland annat blåskatarr är ett känt problem med ketamin och i studierna av esketaminspray var det mer än en tredjedel av deltagarna som fick sådana besvär. Dessa problem ger personligt lidande och ökade sjukvårdskostnader.

Psykisk funktionsnedsättning

Eftersom det är känt att regelbundet bruk av ketamin kan hjärnskador som leder till försämrad inlärning och minne så måste även denna risk tas i beaktande. I en av studierna av Spravato redovisades att 4 procent av deltagarna efter fyra veckor med esketaminspray fick psykisk funktionsnedsättning (mental impairment). Detta är en varningssignal och minnestestning bör göras innan behandling och minnes och inlärningsförmågan måste följas regelbundet.

Risk för att långsiktiga biverkningar försummas

Om esketamin skulle börja användas och vården har fått höra att biverkningarna bara är obetydliga och övergående under själva mikro-psykosen så finns det en stor risk att långsiktiga och kroniska biverkningar kommer att förnekas med förklaring att ”det är den svåra sjukdomen som visar sig”. Det är därför viktigt att det görs flera oberoende långa jämförande studier innan esketamin börjar användas på patienter. I företagets uppföljningsstudie på ett år av 802 patienter fullföljde bara 150 så det saknas adekvat långtidsuppföljning .

Oklarhet om annan medicinering

Spravato skall ge tillsammans med ett nytt antidepressivt preparat. Samtidigt vet vi att personer som har vård för svårbehandlad depression ofta har fler olika psykofarmaka. Det måste framgå tydligt om dessa skall tas bort först eller om Spravato kommer att bli ytterligare en kemisk substans. Om Spravato kommer att bli en del av den så kallade poly-farmacin, som ofta finns i dagens psykiatri, så kommer det att bli en kaotisk situation för patienterna. Här måste NT-rådet vara tydligt och se till att det byggs upp kunskap för att sluta med psykofarmaka vilket ofta är svårt på grund av fysiskt beroende. Detta är även viktigt för de patienter med svårbehandlad depression som vill gå över till medicinfri vård.

Hur bearbetas mikro-psykosens upplevelser?

Nära-sövning med esketamin ger i en mikro-psykos en speciell upplevelse med känslomässig avstängning och upplösning av normala sinneupplevelser. I detta kan det ingå främmande underliga, tankar och hallucinationer. Ibland kan dessa vara skrämmande. Detta är inget som patienterna skall vara ensamma med! Vi anser att om patienter får psykofarmaka som skapar sådana upplevelser så måste de få kvalificerat stöd med samtal efteråt för att bearbeta dessa upplevelser.

Esketamin är för dyrt i förhållande till den svaga nyttan enligt internationella bedömningar

NT-rådet formulerade i SvD i januari år att ”Nya läkemedel måste därför göra en nytta som motsvarar priset”.

Institute of Clinical and Economic Review (ICER) i USA och The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) i England är två enheter som gör grundliga analyser av nytta/risk förhållanden för mediciner. Bägge kom fram till att priset inte motsvarade nyttan för Spravato.

Vår sammanfattning

Vi ser tydligt att Spravatospray är dyrt, ineffektivt och har allvarliga misstänkta biverkningar. Det krävs stora oberoende jämförande studier med långtidsuppföljning för att effekt och säkerhet skall kunna bedömas för esketaminspray. Det är oacceptabelt att människor skall ges en farmakologisk mikro-psykos utan samtalsuppföljning om vad de har upplevt.

Det är bra att det blir uppmärksamhet på de många som inte blir bättre i sin depression av psykofarmaka. Det handlar huvudsakligen om medelålders kvinnor och vi ser det som en del av kvinnoförtrycket att dessa bara skall få ännu mer psykofarmaka istället för effektivt socialt stöd, politiska reformer och bättre psykoterapi. Låt patienterna själv få disponera pengarna för en psykoterapi som de själva väljer.

Vi vill bli hörda

Vi önskar vara delaktiga i NT-rådets utredning i form av närvaro vid ett sammanträde med utredningsgruppen. Vi önskar även få kännedom om vilka kliniska företrädare som NT-rådet inbjuder i utvärderingen av Spravato. Vi utgår även från att det i utvärderingen av Spravato ingår representanter för alla yrkesgrupper inom psykiatrin. Behandlingen av svår depression där psykofarmaka inte har hjälpt måste söka andra vägar än nya psykofarmaka.

Bilagor (se nedan): För de som vill studera frågan på djupet har vi bifogat genomgångar från FDA, ICER och NICE. De tre studierna om effekten på självmordstankar bifogas (Aspire 1 & 2, Canuso mfl) och några artiklar om försämrad hjärnfunktion med ketamin (Newcomer, Wang, Rice ) samt en aktuell kritisk genomgång av frågan om esketaminspray (Horowitz). En översikt över psykoterapi samt en genomgång av ketamin/esketamineffekter hos normala försökspersoner bifogas även (Iljaz 2018, Beck 2020)

• FDA clinical review
• FDA
• ICER
• NICE
• Aspire 1
• Aspire 2
• Canuso
• Newcomer
• Wang
• Rice
• Horowitz
• Ljaz
• Beck 2020
• Horowitz

För föreningen Equal
info[@]equalsthlm.se
070-7972029

Läs också…

• Equals artikelserie om esketamin