Europeiska kommissionen har godkänt MAVENCLAD® (kladribin tabletter) för behandling av högaktiv skovvis multipel skleros (MS)

Europeiska kommissionen har godkänt MAVENCLAD^®för behandling av högaktiv skovvis MS. MAVENCLAD^® är den första orala korttidsbehandlingen, med endast 20 dagars tablettbehandling under de första två åren, som visar långvarig hämning av sjukdomsaktiviteten vid skovvis MS upp till fyra år.

Merck, ett ledande läkemedels och forskningsbolag, tillkännagav i fredags Europeiska kommisionens godkännande av MAVENCLAD^® 10 mg (kladribintabletter) för behandling av högaktiv skovvis MS[i]. Godkännandet gäller för Europeiska unionens 28 medlemsländer samt Norge, Liechtenstein och Island. MAVENCLAD^®är den första orala korttidsbehandlingen som visar på effekt vid högaktiv skovvis MS, med skovreduktion, minskad hastighet av funktionsnedsättning, samt minskat antal nya inflammatoriska härdar i hjärnan registrerad med magnetkamera.

“Multipel skleros (MS) är en relativt vanlig neurologisk sjukdom. I Sverige lever cirka 20 000 med sjukdomen och MAVENCLAD utgör ett nytt alternativ till dagens behandlingar. I och med godkännandet av MAVENCLAD^® kan vi erbjuda ett nytt läkemedel med annorlunda verkningsmekanism än nuvarande MS läkemedel och med ett kortvarigt doseringsschema som gör behandlingen enkel för både vårdpersonal och MS-patienter, säger Marie Nilsson, Head of Market Access COE vid Merck.

MAVENCLAD^®s godkännande grundar sig på väldokumenterade patientdata på 10 000 patientår från över 2 700 patienter som har varit med i olika kliniska studier.Vissa patienter har varit under observation i upp till 10 år.[ii] Data kommer från de tre fas 3-studierna CLARITY[iii]^,[iv], CLARITY EXTENSION[v]och ORACLE MS[vi], fas 2-studien ONWARD[vii], samt från uppföljningsstudien PREMIERE, med data från åtta års prospektiv registrering.[viii]Resultaten från studierna gällande effekt och säkerhet har legat till grund för karakterisering av risk-nytta profilen och godkännandet av MAVENCLAD^®.

”MAVENCLAD^® utgör ytterligare ett behandlingsalternativ för patienter med MS med hög sjukdomsaktivitet. MAVENCLAD^® tas som tabletter i fyra korta kurer om 4-5 dagar under två år. Behandlingen är enkel att ta och är enkel att monitorera. Det är en induktionsbehandling vilket innebär att immunsystemet ställs om efter en kortvarig immunhämmande behandling. Fördelen är att behandlingen tas som tabletter och ger möjlighet till långvarig kontroll av skovvis MS utan att patienterna behöver ta medicin kontinuerligt,” säger Professor Jan Lycke, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.

Godkännandet kommer efter det att MAVENCLAD^® fick en positiv rekommendation av CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) den 23:e juni 2017. MAVENCLAD^® förväntas lanseras inom de kommande månaderna, med start i Tyskland och Storbritannien redan i september 2017. Merck planerar även att ansöka om marknadsgodkännande i andra länder som till exempel USA.

“MS drabbar över 700 000 personer i Europa och idag finns ingen bot. Nya behandlingsalternativ kommer att förbättra livskvaliten för människor som lever med aktiv skovvis MS,” säger Anne Winslow, ordförande för ”European Multiple Sclerosis Platform”.

Hos patienter med hög sjukdomsaktivitet visade efteranalyser av den två-åriga fas 3- studien CLARITY^3,4, att MAVENCLAD^® reducerade risken för årlig skovfrekvens med 67 procent och risken för 6 månaders EDSS-progress (Expanded Disability Status Scale) med 82 procent jämfört med placebo. Enligt resultaten från CLARITY EXTENTION⁵ behövdes ingen ytterligare MAVENCLAD^®-behandling under år tre och fyra. Det omfattande datasetet har gett vägledning om doserings- och monitoreringskraven. De mest kliniskt relevanta biverkningarna var lymfopeni samt herpes zoster. Lymfocytantalet måste mätas före och under behandlingen med MAVENCLAD^®. MAVENCLAD^® ska inte ges till patienter med försvagat immunförsvar eller till gravida kvinnor.

Om MAVENCLAD^®

MAVENCLAD^® är godkänd i Europeiska unionen för behandling av högaktiv skovvis MS.

MAVENCLAD^®är en småmolekylär prodrog som selektivt påverkar lymfocyter vilka tros ha en väsentlig roll i den patologiska processen vid MS. MAVENCLAD^® är för närvarande under klinisk utvärdering och produkten är ännu inte godkänd i USA eller Kanada. I augusti 2017 godkände Europeiska kommissionen MAVENCLAD^®som behandling vid skovvis MS i 28 medlemsländer samt Norge, Lichenstein och Island.

Kliniska studier gällande MAVENCLAD^®:

CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY): en två-årig placebokontrollerad fas 3-studie som utvärderade effekt och säkerhet gällande behandling med MAVENCLAD^® som monoterapi hos patienter med fortlöpande skovvis MS.

CLARITY EXTENSION: en fyra-årig placebokontrollerad fas 3 uppföljning av CLARITY där syftet var att undersöka säkerhet och effekt över fyra år.

ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): en två-årig placebokontrollerad studie som syftar till att mäta effekt och säkerhet vid behandling av patienter i ett tidigt stadium av MS (patienter som har fått sitt första kliniska symptom på MS).

ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Interferon beta-1a in Patients With Active Relapsing Disease): en placebokontrollerad fas 2 studie med syfte att utvärdera säkerhet och tolerabilitet av MAVENCLAD^® som tilläggsbehandling hos MS-patienter som redan står på en interferonbehandling.

PREMIERE (Prospective Observational Long-term Safety Registry of Multiple Sclerosis Patients Who Have Participated in Cladribine Clinical Studies): ett prospektivt register med interim data från långtidsuppföljning som syftar till att utvärdera säkerhet och effekt av MAVENCLAD^®. Studien inkluderar väldokumenterade patientdata från över 2 700 patienter som har varit med i det kliniska programmet.Vissa patienter har varit under observation i upp till 10 år.

Biverkningar vid behandling av MAVENCLAD^®är minskning av antalet lymfocyter, ökad risk för infektioner (herpes zoster) och en möjlig ökad risk för maligniteter kan inte uteslutas. I de kliniska studierna utvecklade 20-25% av patienterna som fick en 3.5 mg/kg kumulativ dos av MAVENCLAD^® under två år som monoterapi en övergående lymfopeni, av grad 3/4. Patienter som är överkänsliga mot den aktiva substansen, har HIV (human immunodeficiency virus), har en aktiv kronisk infektion eller malignitet, är immunosupprimerade, eller har nedsatt njurfunktion, samt gravida eller ammande kvinnor ska inte använda MAVENCLAD^®. Fertila män och kvinnor måste använda effektiva preventivmedel under behandlingen med MAVENCLAD^® samt sex månader efter den sista dosen för att minimera risken för fosterskador.

Indikation i EU

MAVENCLAD^®(kladribin tabletter) är godkänt för behandling av vuxna patienter med högaktiv skovvis multipel skleros (MS) som definieras av kliniska eller bilddiagnostiska fynd.

Viktig säkerhetsinformation gällande EU

Kontraindikationer:

MAVENCLAD^® är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga för den aktiva substansen, patienter som har HIV (human immunodeficiency virus), en kronisk infektion (tuberkolos eller hepatit), magligniteter, de som har en måttlig till allvarig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <60 ml/min), samt gravida kvinnor eller kvinnor som ammar. MAVENCLAD^® är också kontraindicerat för immunosupprimerade patienter, inklusive patienter som får immunosupprimerande eller myelosuppressiv behandling.

Särskild varning och aktsamhet vid användning:

De vanligaste biverkningarna är lymfopeni och herpes zoster.

Hematologisk monitorering

I de kliniska studierna har minskning av antalet neutrofiler samt antalet röda blodkroppar, hematokrit, hemaglobin eller trombocyter observerats. Värdena har dock i de flesta fall legat inom normala gränsvärden.

Hematologiska biverkningar kan förekomma om kladribin används före eller samtidigt med andra behandligar som påverkar den hematologiska profilen.

Antalet lymfocyter måste fastställas:

• innan behandling påbörjas med MAVENCLAD^® år 1
• innan behandling påbörjas med MAVENCLAD^® år 2
• två och sex månader efter behandlingsstart för varje behandlingsår. Om antalet lymfocyter understiger 500 celler/mm³, ska det aktivt övervakas tills värdena stiger igen.

Infektioner

Kladribin kan försämra kroppens immunförsvar och öka risken för infektioner. HIV-infektion, aktiv tuberkulos samt aktiv hepatit måste uteslutas innan behandling med kladribin initieras.

En ökad förekomst av herpes zoster sågs hos de patienter som fick kladribin. Om lymfocytantalet sjunker under 200 celler/mm ska anti-herpesprofylax enligt gällande lokal standardpraxis övervägas under tiden som lymfopeni grad 4 består. Avbrytande eller senareläggning av behandling med MAVENCLAD® kan övervägas tills att infektionen har läkt ut ordentligt.

Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats vid behandling med parentalt kladribin hos patienter som behandlas för hårcellsleukemi med en annan behandlingsregim.

I den kliniska studiedatabasen för kladribin vid MS (1 976 patienter, 8 650 patientår) har inget fall av PML rapporterats. En undersökning med magnetisk resonanstomografi (MRI) bör emellertid göras innan behandling med MAVENCLAD påbörjas (vanligen inom tre månader).

Om Multipel skleros (MS)

Multipel skleros, MS, är ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd i centrala nervsystemet och den vanligaste neurologiska sjukdomen hos unga vuxna. Fortlöpande skovvis MS är den vanligaste formen av MS. Runt 85% av de som har MS har denna form av sjukdomen.^[ix] Vad som orsakar MS är inte kartlagt men man vet att kroppens immunförsvar attackerar myelinet som leder till att nervkopplingarna försämras. Det finns idag inget botemedel mot MS men det finns behandlingar som fördröjer utvecklingen av sjukdomen.

Referenser:

[i] MAVENCLAD^® Summary of Product Characteristics August 2017

[ii] Merck data on file

[iii] Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis. 2010 New England Journal of Medicine 362:416-426

[iv] Giovannoni G et al. Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis Lancet Neurol 2011; 10:329–337

[v] EU Clinical Trials Register. A Phase IIIb, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Parallel Group, Extension Trial to Evaluate the Safety and Tolerability of Oral Cladribine in Subjects with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Who Have Completed Trial 25643 (CLARITY). Available at https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2007-000381-20/results. Last accessed August 2017

[vi] Leist T, Comi G, Cree B et al. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol 2014; 13: 257–67

[vii] EU Clinical Trials Register. A phase II, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, safety, tolerability and efficacy study of add-on Cladribine tablet therapy with Rebif New Formulation in Multiple Sclerosis Subjects with Active Disease. Available at https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2006-003366-33/results. Last accessed August 2017

[viii] Schreiner T, Miravalle A,. Current and Emerging Therapies for the Treatment of Multiple Sclerosis: Focus on Cladribine. Journal of Central Nervous System Disease. 2012; 4: 1–14