Merck Serono har fått positivt yttrande från CHMP om att utvidga användningen av Kuvan till barn under fyra år med PKU

22 maj 2015

Ej avsett för medier baserade i Storbritannien

Darmstadt, Tyskland, 22 maj 2015 – Merck Serono, ett biomedicinskt läkemedelsföretag inom Merck, meddelade idag att den Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s) kommitté för medicinska produkter för användning på människa (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) har kommit med ett positivt yttrande rörande en uppdatering av produktinformationen för produkten Kuvan^® (sapropterindihydroklorid). Efter genomgång av data från SPARK*-studien, en klinisk studie i fas IIIb, har CHMP rekommenderat att indikationen för Kuvan ska utökas så att läkemedlet kan användas på barn under fyra år med fenylketonuri (PKU) som har visat sig svara på sådan behandling.

Luciano Rossetti, ansvarig för Global Research & Development vid Merck Serono, säger: ”PKU är en ovanlig sjukdom med betydande konsekvenser – men om den hanteras på rätt sätt behöver den inte hindra barnets utveckling eller försämra livskvaliteten för barn och vuxna. Vi arbetar intensivt för att kunna hjälpa patienter med PKU, både i barndomen och i vuxen ålder. CHMP:s positiva yttrande är ett viktigt steg mot att kunna använda Kuvan även på barn redan från det att diagnos ställs vid födseln, efter det att respons för behandlingen fastställts.”

Data från SPARK-studien som pågick under 26 veckor presenterades vid SSIEM:s (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism) årliga symposium i september 2014. SPARK-studien visade att tillägg av Kuvan vid en fenylalaninreducerad kost gav en signifikant ökad tolerans för fenylalanin i kosten med 30,5 mg/kg/dag hos barn med PKU under fyra år som svarar på Kuvan, jämfört med fenylalanintolerans hos barn som enbart står på en fenylalaninreducerad kost (p <0,001).

PKU är en medfödd ämnesomsättningssjukdom som orsakar skadlig ackumulering av fenylalanin, en essentiell aminosyra som finns i alla proteinrika livsmedel, i hjärnan och blodet.^1,2 Obehandlad kan PKU leda till förståndshandikapp, krampanfall och andra allvarliga medicinska problem.^1,2 I många länder har införandet av nationella program för screening av nyfödda gjort det möjligt att identifiera barn med PKU redan vid födseln, vilket gör det möjligt att börja behandla sjukdomen så tidigt som möjligt för att undvika potentiellt allvarliga neurologiska skador.³ Dock finns det för närvarande inget godkänt läkemedel i Europa för behandling av PKU hos barn som är under fyra år.

Om godkännande beviljas av den Europeiska myndigheten kommer produktresumén att uppdateras så att den innehåller information om den utvidgade användningen av Kuvan hos denna yngre population.

Det ursprungliga europeiska godkännandet för försäljning av Kuvan beviljades 2008. I Europa var Kuvan det första och hittills enda läkemedlet som i kombination med en fenylalaninreducerad kost var avsett att sänka koncentrationen av fenylalanin i blodet och hjärnan hos de patienter som svarar på Kuvan för att förhindra de nedbrytande effekterna av PKU.⁴ Kuvan är för närvarande indikerat för patienter i alla åldrar med brist på tetrahydrobiopterin (BH4) och de i åldrarna fyra år och uppåt med PKU (på grund av brist på enzymet fenylalaninhydroxylas) som svarar på Kuvan.

Kuvan marknadsförs av Merck Serono utanför USA, Kanada och Japan. BioMarin marknadsför Kuvan i USA och Kanada under namnet Biopten^®. Asubio Pharma marknadsför Kuvan i Japan. Kuvan har fått särläkemedelsstatus i USA och Europa.

* SPARK: Säkerhet Pediatrisk Effektivitet Farmakokinetik med Kuvan (sapropterindihydroklorid)

Referenser:

1. Blau N: Fenylketonuri och BH4-brister. Bremen: Uni-Med; 2010
2. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL: Phenylketonuria. Lancet 2010, 376:1417–1427
3. Loeber JG. Neonatal screening in Europe: the situation in 2004. J Inherit Metab Dis 2007; 30:30–38
4. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000943/human_med_000880.jsp&mid=WC0b01ac058001d124, Accessed 09.04.2015

Om fenylketonuri (PKU, phenylketonuria)
PKU är en autosomal recessiv genetisk sjukdom som orsakas av en defekt eller brist på enzymet fenylalaninhydroxylas (PAH, phenylalanine hydroxylase). PAH krävs för metabolism av fenylalanin, en essentiell aminosyra som finns i alla livsmedel som innehåller protein. Sjukdomen drabbar cirka 1/10 000 nyfödda i Europa. Om PKU-patienter inte behandlas med en fenylalaninreducerad kost kommer fenylalanin att ansamlas i blodet och hjärnan till onormalt höga nivåer. Detta resulterar i en mängd olika komplikationer, däribland kliniskt signifikant mental retardation och hjärnskada, psykisk sjukdom, krampanfall och skakningar samt kognitiva problem. Allmänna systematiska program för screening av nyfödda utvecklades under 1960-talet och början av 1970-talet för att möjliggöra diagnos av alla PKU-patienter vid födseln.

Om brist på tetrahydrobiopterin (BH4)
BH4-brist är ett mycket sällsynt medfött fel i ämnesomsättningen, som beräknas stå för 1–2 % av fallen av hyperfenylalaninemi (HPA). BH4-brist är en autosomal recessiv genetisk sjukdom som kan uppstå på grund av brister i något av de fem olika enzymer som är inbegripna i syntes och förnyelse av BH4. BH4 är en nödvändig kofaktor för PAH. Därför hämmar brist på BH4 aktiviteten hos PAH, vilket leder till en biokemisk situation som påminner om PKU, med HPA som ett resultat av bristande omvandling av fenylalanin till tyrosin. Eftersom BH4 också är en nödvändig kofaktor för både tyrosinhydroxylas och tryptofanhydroxylas, orsakar brist på BH4 dessutom brister i neurotransmittorproduktionen i senare stadier av dessa aminosyror, däribland katekolaminer och serotonin. Begränsning av protein eller av intaget av fenylalanin i kosten krävs ofta inte med BH4-behandling. Eftersom BH4 inte passerar blod-hjärnbarriären kan samtidig behandling med neurotransmittorprekursorer, dvs. levodopa och 5-hydroxitryptofan, krävas för att öka det centrala nervsystemets substratnivåer för katekolamin- respektive serotoninsyntes.

Om Kuvan
Kuvan^® (sapropterindihydroklorid) är en oral behandling och den första behandlingi Europa med indikation för behandling av hyperfenylalaninemi (HPA) på grund av fenylketonuri (PKU) hos patienter från fyra års ålder som har visat sig svara på Kuvan, eller på grund av brist på tetrahydrobiopterin (BH4). Kuvan har tagits fram gemensamt av BioMarin Pharmaceutical Inc. och Merck Serono. I USA marknadsförs Kuvan av BioMarin, där produkten är indikerad för behandling av HPA på grund av PKU utan åldersgräns. Den nuvarande EU-indikationen anger att säkerheten och effekten av Kuvan hos pediatriska PKU-patienter under fyra år inte har fastställts i kliniska studier. Kuvan ska användas samtidigt med en fenylalaninreducerad diet.

Kuvan är den syntetiska formen av 6R-BH4, en naturligt förekommande kofaktor som verkar tillsammans med enzymet fenylalaninhydroxylas (PAH) och metaboliserar fenylalanin till tyrosin. Kliniska data visar att Kuvan ger signifikant sänkning av koncentrationen av fenylalanin i blodet i en stor undergrupp av patienter.

De vanligaste inrapporterade biverkningarna vid användning av Kuvan är huvudvärk, rinnande näsa, diarré, kräkningar, halsont, hosta, buksmärtor, nästäppa och låga nivåer av fenylalanin i blodet.

Kuvan är godkänt i 51 länder över hela världen, däribland i EU-medlemsländer samt i USA: Enligt villkoren i avtalet med BioMarin har Merck Serono ensamrätt att marknadsföra Kuvan i samtliga områden utanför USA, Kanada och Japan.

Om SPARK studien 
SPARK är en multicenter, öppen, randomiserad, kontrollerad fas IIIb-studie utformad för att utvärdera effektiviteten, säkerheten och populationsfarmakokinetiken hos Kuvan på patienter under fyra år med PKU som tidigare har visat sig svara på Kuvan i ett svarstest. Studien begärdes av den Europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA) som en åtgärd som utförs efter godkännandet och genomförs enligt ett pediatriskt prövningsprogram. Patienterna randomiserades till Kuvan (10 mg/kg/dag) plus en fenylalaninreducerad kost, eller enbart till en fenylalaninreducerad kost under 26 veckor. Baserat på patientens fenylalanintolerans efter ca fyra veckor kunde Kuvan-dosen ökas till 20 mg/kg/dag.

Det primära målet med studien var att jämföra den fenylalanintolerans som uppnåtts i båda grupperna efter 26 veckors behandling. Den patientgrupp som fick Kuvan hade en justerad genomsnittlig fenylalanintolerans på 80,6 mg/kg/dag i slutet av 26 veckors behandling jämfört med 50,1 mg/kg/dag i den patientgrupp som fick enbart kost (Δ 30,5 mg/kg/dag). Den genomsnittliga fenylalanintoleransen i den grupp som fick Kuvan förutom en fenylalaninreducerad kost (n = 27) ökade från ett referensvärde på 37,1mg/kg/dag (standardavvikelse [SA] 17,3 mg/kg/dag) till 80,6 mg/kg/dag (SA 4,2 mg/kg/dag) efter 26 veckor. I den grupp som enbart fick en fenylalaninreducerad kost (n = 29), var ökningen från 35,8 mg/kg/dag (SA 20,9 mg/kg/dag) till 50,1 mg/kg/dag (SA 4,3 mg/kg/dag).

Sekundära mål med studien omfattade förändringar i nivåerna av fenylanalin i blodet under studieperioden, förändringar av toleransen mot fenylalanin i kosten över tid (från referensnivån till 26 veckor) i båda grupperna, samt en bedömning av den neurologiska utvecklingsfunktionen, tillväxtparametrarna och säkerheten.

Säkerhetsprofilen för Kuvan i den här populationen överensstämde med säkerhetsprofilen för Kuvan som beskrivs i den europeiska produktresumén, som anger de vanligaste rapporterade biverkningarna vid användning av Kuvan, däribland huvudvärk, rinnande näsa, diarré, kräkningar, halsont, hosta, buksmärtor, täppt näsa och låga nivåer av fenylalanin i blodet. De vanligaste Kuvan-relaterade biverkningarna i SPARK-studien uppgavs vara "minskad nivå av aminosyror" (hypofenylalaninemi), rinit och kräkningar. Den långsiktiga effekten och säkerheten hos Kuvan bedöms i den pågående studiens treåriga förlängningsperiod, där samtliga patienter erbjuds Kuvan vid sidan av en fenylalaninreducerad kost.