​Nya fas III-data styrker emicizumab effekt och säkerhet vid behandling av barn med hemofili A som utvecklat inhibitorer

Barn med hemofili A, som och utvecklat inhibitorer (antikroppar) mot dagens förebyggande behandling med faktor VIII-läkemedel fick betydligt färre blödningar med den nya antikroppen emicizumab. Det visar långtidsresultat från fas III-studien HAVEN 2 som presenterades som en av huvudnyheterna på den pågående amerikanska hematologikongressen ASH i Atlanta.

Hemofili A är den vanligaste formen av klassisk blödarsjuka. Nästan en av tre med svår hemofili A utvecklar inhibitorer (antikroppar) mot dagens förebyggande behandling med faktor VIII-läkemedel. Detta innebär en ökad risk för livshotande blödningar eller upprepade nya blödningar som kan orsaka permanenta ledskador.

Den 16 november godkände den amerikanska myndigheten, FDA, emicizumab för behandling av barn och vuxna med hemofili A som utvecklat inhibitorer mot faktor VIII-läkemedel. Emicizumab blev då det första nya godkända läkemedlet på närmare 20 år för att behandla personer med hemofili A som utvecklat inhibitorer. Emicizumab är även det första godkända läkemedel för behandling av hemofili A som kan administreras subkutant. Emicizumab ges som en subkutan injektion med en tunn nål under huden en gång per vecka. Ansökan om godkännande hade av FDA fått en särskilt hög prioritet och en liknade prioriterad ansökan för godkännande i EU är inskickad och behandlas för närvarande.

Långtidsresultaten från studien HAVEN 2 som nu presenterats på den amerikanska hematologikongressen ASH, omfattar sex extra månaders uppföljning och ytterligare 40 barn med hemofili A (n=60, ålder 1-15 år) som utvecklat inhibitorer och som behandlats med emicizumab subkutant en gång per vecka. Dessa resultat visar att 94,7 procent, 54 av de 57 barnen under 12 år, som i förebyggande syfte fick emicizumab subkutant en gång per vecka under studietiden, var helt utan blödningar som krävde behandling (95% KI: 85,4; 98,9) (1). Dessa nya långtidsresultat lyftes även på ASH-kongressen officiella pressmöte den 9 december.

På ASH-kongressen presenterades även nästan tio månaders extra uppföljning från HAVEN 1, där 113 vuxna och barn med hemofili A från 12 års ålder med inhibitorer, behandlats med emicizumab subkutant en gång per vecka (2). Biverkningar var likvärdiga de som tidigare rapporterats från studier med emicizumab.

– Dessa nya data visar på den fortsatta minskningen av blödningar över tid då emicizumab ges profylaktiskt. De förstärker potentialen i detta läkemedel som nyligen godkänts av FDA för behandling av personer med hemofili A med inhibitorer, och omdefinierar dagens standardbehandling. Vi fortsätter att utvärdera emicizumab i vårt kliniska prövningsprogram som syftar till att förbättra vården för alla personer med hemofili A oavsett om de har utvecklat inhibitorer eller inte, och erbjuda än mindre frekventa doseringsalternativ, säger Sandra Horning, MD, medicinsk-och produktutvecklingsdirektör på Roche globalt.

För mer detaljer om dessa nya långtidsresultat från HAVEN 1 och HAVEN 2, läs här i det engelska pressmeddelandet, inklusive sammanfattande tabell som redovisar jämförelser avseende effekt och rapporterade biverkningar.

HAVEN 1 och 2: emicizumab subkutant en gång per vecka hos personer med inhibitorer
HAVEN 1 och HAVEN 2, är de två registreringsgrundande fas III-studierna som ligger bakom det första godkännandet av FDA för emicizumab som behandling av personer med hemofili A som utvecklat inhibitorer. De två studierna är två av de största i sitt slag för personer med hemofili A och som utvecklat inhibitorer. Resultat från dessa två studier som presenterade redan på koagulationskongressen ISTH i juli, visar att barn och vuxna med hemofili A som utvecklat inhibitorer fick betydligt färre blödningar om de behandlas med emicizumab givet subkutant en gång per vecka. Resultaten från HAVEN 1, omfattande 109 vuxna och barn från 12 års ålder med inhibitorer, publicerades i juli i The New England Journal of Medicine (3). Läs mer om de resultaten här.

HAVEN 4: emicizumab kontrollerar blödningar även givet var fjärde vecka
Den 7 december meddelades dessutom att positiva resultat från studien HAVEN 4. En interimanalys, från HAVEN 4-studien, efter i median 17 veckors behandling, visar att emicizumab även givet med ett längre intervall, var fjärde vecka, gav en kliniskt meningsfull kontroll av blödningar. I denna pågående studien deltar 48 vuxna och barn från 12 års ålder med hemofili A, både utan och med inhibitorer mot faktor VIII-läkemedel.

Nu den 9 december på ASH-kongressen presenterades dessutom positiva resultat (avseende bland annat farmakokinetik) från en så kallad ”run-in cohort” från denna pågående studie (4). För mer detaljer om dessa nya resultat se det engelska pressmeddelandet.

HAVEN 3: emicizumab som möjlig subkutan behandling även för personer utan inhibitorer
HAVEN 3 är en ytterligare fas III-studie som utvärderar effekt och säkerhet för emicizumab hos vuxna och barn från 12 års ålder med hemofili A som inte utvecklat inhibitorer mot faktor VIII-läkemedel. Den 20 november offentliggjordes positiva resultat från denna studie. Resultaten visar att emicizumab, givet subkutant en gång per vecka eller varannan vecka, i båda fallen gav en kliniskt signifikant minskning av antalet blödningar som kräver behandling.

Studieresultaten som offentliggjorts den 20 november från HAVEN 3 och 7 december från HAVEN 4 kommer att presenteras vid kommande medicinska möte och ansökan om nya indikationer baserade på resultaten från HAVEN 3 och HAVEN 4 kommer inlämnas till läkemedelsmyndigheterna.

Om emicizumab
Emicizumab (tidigare ACE910) är först i en ny klass målinriktade antikroppsläkemedel för förebyggande, profylaktisk behandling av hemofili A. Emicizumab är en bispecifik monoklonal antikropp. Det innebär att den har dubbel specificitet, och binder både till koagulationsfaktor IXa och X, för att kompensera för den brist på koagulationsfaktor VIII som personer med hemofili A har. Samtliga dessa koagulationsfaktorer har en avgörande roll för att blod ska koagulera. Det kliniska fas III-prövningsprogrammet för emicizumab syftar till att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik. Förhoppningen är att studieprogrammet även ska visa att emicizumab skall kunna bidra till att övervinna kliniska utmaningar med dagens behandling av hemofili A, som att vissa personer utvecklar inhibitorer och täta intravenösa injektioner.

HAVEN 1 ingår i det inledande kliniska fas III-programmet för emicizumab och där vuxna och barn från 12 års ålder med inhibitorer (antikroppar) mot faktor VIII-läkemedel deltagit. HAVEN 2 är den andra fas III-studien och där barn under 12 år med inhibitorer mot faktor VIII-läkemedel provat behandlingen. emicizumab har i dessa två första fas III-studier, givits som en subkutan injektion med en tunn nål under huden en gång per vecka.

Det kliniska fas III-studieprogrammet för emicizumab omfattar även studier med personer med hemofili A utan inhibitorer och studier som utvärdera om personer kan klara sig med längre intervaller mellan injektionerna utan att förlora effekt (HAVEN 3 och HAVEN 4). Vidare uppföljning av effekt och säkerhetsprofilen av emicizumab sker nu även i öppna fortsättningsstudier och svenska centra deltar. Emicizumab är resultatet av ett forskningssamarbete med japanska Chugai Pharmaceutical, och utvecklas tillsammans med Chugai, Genentech och Roche.

Om hemofili A
Hemofili är en allvarlig, ärftlig sjukdom där en persons blod inte kan koagulera normalt. Sjukdomen kallas även klassisk blödarsjuka, och de vanligaste och mest kända formerna är hemofili typ A eller typ B. När en blödning uppstår hos en frisk person startas en process för att stoppa blödningen och där proteiner, som kallas koagulationsfaktorer VIII (FVIII) samt IXa och X, spelar en avgörande roll för att blodets ska kunna koagulera.

Hos personer med klassisk blödarsjuka finns en ärftlig brist på eller total avsaknad av koagulationsfaktor VIII (hemofili A) eller koagulationsfaktor IX (hemofili B). Sjukdomen ses nästan bara hos pojkar och finns hos cirka 7 av 100 000 pojkar och män. Hemofili A är fyra gånger vanligare än hemofili B (5).

I den medelsvåra och svåra formen av hemofili A uppstår blödningar ofta, speciellt i leder och muskler. Dessa blödningar är mycket smärtsamma och kan innebära en betydande hälsorisk eftersom de ofta förutom smärtan de orsakar kan leda till kronisk inflammation, svullnad, försämrad rörlighet och permanenta ledskador (6). Förutom den försämring i livskvalité dessa blödningar innebär (7) kan även svåra livshotande blödningar uppstå i hjärnan och inre organ (8, 9).

Sverige har länge varit ett av de länder som är ledande när det gäller tidig förebyggande (profylaktisk) behandling av personer med hemofili A (5). Sjukdomen delas in i mild, medelsvår eller svår. Cirka 50 procent har den medelsvåra eller svårare formen av sjukdomen (10). Spontana blödningar förekommer oftare hos personer med den svårare formen. I Sverige lever cirka 750 pojkar och män med hemofili A (11). Dagens förebyggande standardbehandling vid medelsvår och svår hemofili A är så kallade faktor VIII-läkemedel och som ges i form av intravenösa injektioner vanligtvis tre till fyra gånger per vecka (11). Hos personer med hemofili A som utvecklar inhibitorer opereras ofta en så kallad port-à-cath in under huden för att underlätta det mer frekventa behovet av behandling.

För mer information
Daniel Tesfa, medicinsk terapiområdeschef, Roche AB, 070-815 99 24, daniel.tesfa@roche.com
Tommy Ringart, kommunikationschef, Roche AB, 070-562 11 40, tommy.ringart@roche.com

Om Roche inom hematologi
I över 20 år har Roche forskat och utvecklat läkemedel som omdefinierat behandlingen inom hematologi och investerar nu mer än någonsin i att ta fram innovativa behandlingsalternativ för människor med blodsjukdomar. Godkända läkemedel är MabThera (rituximab), Gazyvaro (obinutuzumab) och Venclyxto (venetoclax) i samarbete med AbbVie. Roches pipeline av potentiella nya läkemedel inom hematologi innefattar en anti-PDL1-antikropp (atezolizumab/MPDL3280A), en anti-CD79b-antikropp-läkemedelskonjugat (polatuzumab vedotin/RG7596) och en liten molekyl antagonist av MDM2 (idasanutlin/RG7388). Roches engagemang för att utveckla nya molekyler inom hematologi stäcker sig även utanför onkologin med emicizumab en bispecifik monoklonal antikropp för behandling vid hemofili A.

Referenser
1. Young G, et al. HAVEN 2 Updated Analysis: Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study to Evaluate Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Subcutaneous Administration of Emicizumab Prophylaxis in Pediatric Patients with Hemophilia A with Inhibitors, Abstract #85. Presented at the 2017 ASH Annual Meeting, December 9, 2017; Atlanta, Georgia, Blood 2017, 130:85; Abstract http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/85?sso-checked=true
2. Mancuso ME, et al. Emicizumab Prophylaxis in Adolescent/Adult Patients with Hemophilia A Previously Receiving Episodic or Prophylactic Bypassing Agent Treatment: Updated Analyses from the HAVEN 1 Study, Blood 2017, 130:1071; Abstract #1071 Presented at the 2017 ASH Annual Meeting, December 9, 2017; Atlanta, Georgia, http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/1071
3. Oldenburg J, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors (HAVEN 1), N Engl J Med, online, 10 juli 2017, http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703068
4. Jimenez-Yuste V, et al. Emicizumab Subcutaneous Dosing Every 4 Weeks for the Management of Hemophilia A: Preliminary Data from the Pharmacokinetic Run-in Cohort of a Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study (HAVEN 4). Abstract #86. Presented at the 2017 ASH Annual Meeting, December 9, 2017; Atlanta, Georgia, Blood 2017, 130:86; Abstract, http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/86
5. Nordic Hemophilia Council guidelines for the diagnosis and treatment of hemophilia, congenital hemofili, www.nordhemophilia.org, uppdaterad version giltig till 31 dec 2017, s 7-8
6. Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013:179-84.
7. Flood, E et al. Illustrating the impact of mild/moderate and severe haemophilia on health-related quality of life: hypothesised conceptual models. European Journal of Haematology 2014; 93: Suppl. 75, 9–18.
8. Young G. New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 362–8.
9. Zanon E, Iorio A, Rocino A, et al. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without inhibitors. Haemophilia 2012; 18: 39–45.
10. Marder VJ, et al. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 6th Edition, 2013. Milwakee, Wisconsin. Lippincott Williams and Wilkin.
11. Socialstyrelsen 2015, Blödarsjuka (Hemofili A och B samt svår och medelsvår form av von Willebrands sjukdom) http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/blodarsjukahemofiliaochbsamtsv